ケニア西部におけるALおよびDPの治療効果研究

目的と目的

目的: 寄生虫学的、臨床的、および血液学的パラメータに基づいて、小児における症候性で合併症のない熱帯熱マラリア原虫感染症に対する AL および DP の治療効果を評価すること。

目的

私。症候性で合併症のない熱帯熱マラリア原虫の 6 ～ 59 か月齢の患者における AL および DP の臨床的および寄生虫学的有効性を測定するには、

1. 主要な有効性評価項目: 42 日目までに PCR 補正された寄生虫血症、十分な臨床的および寄生虫学的反応 (ACPR)

2. 二次有効性エンドポイント:

   • 3、7、14、28、35、および 42 日目に寄生虫血症の存在を判断することにより、早期治療失敗 (ETF) および後期治療失敗 (LTF) の子供の割合を決定します。
   • 薬剤耐性の既存の分子マーカーの頻度を決定し、新しい分子マーカーを特定する
   • 7 日目の薬物濃度レベルを評価する
   • AL および DP による適切な治療後のマラリア HRP2/pLDH RDT 陽性の持続期間を評価する

設計と方法論 設計: 無作為化非盲検臨床試験。

1. 研究サイト。 この研究は、ケニア西部の病院および/または診療所で実施されます。 ケニアのこの地域は、ケニアでマラリアの有病率が最も高い地域の一部です。 各研究の施設の決定は、各研究の開始前に、以下を含む基準によって決定されます。 2) 臨床検査でマラリアが確認された症状のある週に 20 人以上の子供が研究施設を訪れ、3) 臨床的および検査的側面を含む試験に参加するスタッフの意欲。
2. 調査対象母集団。 対象となる集団は、症候性で合併症のない熱帯熱マラリアと診断された生後 6 ～ 59 か月の患者で構成され、研究サイトでコンサルティングを受け、その親または保護者が研究への参加を許可します。
3. 介入。 参加者は、以下の標準的な体重ベースのレジメンを受けるために無作為化されます：（1）アルテメテル-ルメファントリン（Coartem®、Novartis Pharmaceuticals Corporation、ミズーリ州、米国）または（2）ジヒドロアルテミシニン-ピペラキン（Duo-Cotecxin®、Holley-Cotec Pharmaceuticals、中国、北京）。

4. 同意とスクリーニング。 合併症のないマラリアの臨床診断を受けて外来診療所を訪れた患者の保護者/保護者は、チームメンバーから連絡を受け、調査研究への参加に興味があるかどうか尋ねられます。 チームメンバーは、研究の目的と手順を説明し、親/介護者とともに包含および除外基準を確認し、患者が適格であり、患者/介護者が同意する場合、親/介護者に同意を管理します/守護者。

   研究登録手順:

   -患者には一意の研究識別番号が割り当てられます。これは、その患者からのすべてのフォームと血液サンプルを識別するために使用されます

   • 子供は、マラリア以外の熱性疾患の徴候、および重篤な疾患/危険な徴候の徴候について、臨床スタッフによって評価されます
   • 人口統計学的および臨床データは、年齢、性別、腋窩温度、身長、体重を含む標準化されたフォームに入力されます
   • 顕微鏡検査、マラリアRDT、HemoCue®によるヘモグロビン測定、および後のPCR検査用の濾紙血液用の厚い血液塗抹標本と薄い血液塗抹標本を準備するために指刺しが行われます。収集された総血液量は 500 マイクロリットル未満になります。
   • 血液塗抹標本: 最初の厚い塗抹標本を 10% ギムザで染色し、マラリア寄生虫血症の存在と寄生虫密度の推定値を迅速に評価します。
5. 無作為化とブラインド。 子供は、研究群の1つに無作為化されます。 割り当ては、血液フィルムを読んでいる顕微鏡士にのみ盲検化されます。

臨床手順。

1. 入学確認後：

   1. コミュニティ内の患者を簡単に特定するために、子供と親/保護者の両方のデジタル写真が撮影され、繰り返し訪問する際に子供の身元が確認されます。
   2. 無作為化後（0日目）、各子供は直接観察下で（最初の）1日量の治験薬を受け取り、嘔吐について30分間監視されます。 子供が最初の投薬を受けてから 30 分以内に嘔吐した場合、その子供は同じ投薬量で再治療され、さらに 30 分間観察されます。 嘔吐が続く場合、子供は研究から除外され、レスキュー薬が投与されます。
   3. 子供が AL を服用している場合、親には自宅で投与するための夕方の用量が与えられます。 研究担当者は、次の方法で順守を確認しようとします。

1. 親/保護者に 2 回電話して、子供に投与するように促す
2. 親/保護者にブリスターパックを持って戻るように依頼し、研究メンバーが残りの投与回数を視覚化できるようにします
3. 子供が嘔吐した場合に備えて、親/保護者に予備の用量を与えてください。余分な用量の投与を防ぐために、親/保護者が7日目に余分な用量を返すように要求します.

b.ファローアップ

1. 各子供は、1 日目と 2 日目に戻ってきて、その後の投与を受けます。 臨床的再評価は、1〜3日目、7日目に行われ、その後42日目まで毎週行われます。
2. 患者は、症状が再発した場合、フォローアップ期間中の任意の昼夜を問わずに来院し、予定された来院日を待たないようにアドバイスされます。 来院の前日までに、保護者の方に電話で来院を促します。 フォローアップの訪問のために研究サイトに来ない患者は、24時間以内に自宅で追跡されます。

3. 保護者は、KEMRI/CDC のガイドラインに従って、交通費を負担するために訪問ごとに交通費を払い戻されます。また、入学時に、登録された各子供の保護者に長持ちする殺虫剤処理された蚊帳が提供されます。

   c.血液サンプル。

   重度のマラリアの徴候/症状の場合は1日目、その他の場合は0日目、2日目、3日目、7日目、14日目、21日目、28日目、35日目、42日目に寄生虫数の血液フィルムを採取して検査します。患者は、発熱または症状の悪化を伴って自然に戻ってきます。 ヘモグロビンの状態は、0、7、14、28、および 42 日目に測定されます。 ろ紙の血液スポットまたはマイクロテナー チューブに採取された血液 (<1 ml 血液) を 7 日目に採取して薬物レベルを評価し、さらに 0 日目と 7 日後に採取して後期臨床障害の設定における寄生虫の遺伝子型を評価します。 ;追加のろ紙サンプルは、治療が失敗した場合に3日後に収集され、寄生虫の種と多型をテストして再感染と再感染を区別し、以下に説明するように薬剤耐性の分子マーカーをテストするために使用されます。

   レスキュー治療。

   フォローアップ期間中に再発感染または再感染した患者は、キニーネで治療されます。 重度のマラリア患者は、ケニアの国家ガイドラインに従って入院治療のために病院に紹介されます（現在、非経口キニーネまたはアーテスネート）。

   併用治療。

   標準的なクリニック手順を使用して、クリニック担当者は必要に応じて患者に支持療法を行います。

   • 国の方針により、体温が 37.5℃を超える場合は解熱剤が投与されます。

   • 硫酸第一鉄/葉酸は、全国の小児疾患の統合管理 (IMCI) ガイドラインに従って、ヘモグロビンが 10 mg/dl 未満のすべての子供に投与されます。

   • 国のIMCIガイドラインに従って、駆虫薬がすべての子供に与えられます。

   調査のエンドポイント

   有効な研究のエンドポイントには、治療の失敗、治療の失敗なしにフォローアップ期間を完了したこと、フォローアップの喪失、研究からの撤退 (自発的または非自発的、およびプロトコル違反) が含まれます。 あらゆる合理的な努力にもかかわらず、予定された来院に出席しなかった登録患者が、予定された来院から 3 日以内に見つからない場合、フォローアップの機会が失われます。

   予期しないまたは有害なイベントの処理。

   a.有害事象の特定、管理、および報告。 既存のデータは、この研究で提案された薬物の組み合わせが安全であることを示唆しています。 アルテメテルとルメファントリンの組み合わせは、安全で効果が高いことが示されています。 DHA-ピペラキンの組み合わせは、主に胃腸、頭痛、および軽度の QTc 延長などの軽度の有害事象があり、安全であることが示されています。 ほとんどの重度のアレルギー反応は、服用後 1 時間以内に現れると予想されます。 重度のアレルギー反応を示唆する発疹（蕁麻疹など）や呼吸困難がお子様に発生した場合は、すぐに戻るように保護者にアドバイスします。

   b.救急医療。 軽度の副作用は症例報告書に記載されます。嘔吐の場合を除いて、研究スタッフはそれ以上の措置を講じません。 嘔吐の場合、治験薬はプロトコルに従って再投与されます。 嘔吐がひどい場合は、まずORS（経口補水液）を投与します。 ORS に耐えられない場合、患者は管理のために病院に紹介されます。 重度の有害反応（例：呼吸困難、痙攣、精神状態の変化）の場合、被験者は管理のために病院に紹介されます。 重度のマラリア、持続的な嘔吐、または重度の副作用の兆候がある患者は、キニーネによる非経口療法および関連する支持療法を受けるために病院に紹介されます。

   c.有害事象の報告。 重篤で予期せぬ、研究に関連する可能性のある有害事象、および被験者や他の人へのリスクを伴う予期せぬ問題、重大または継続的な違反の発生は、KEMRI および CDC IRB に報告されます。インシデント報告に関するそれぞれのポリシー。 致命的な結果は 2 日以内に報告されます。 病気の期間、病気の兆候と症状を評価するために、子供の死後、家庭訪問が行われます。

   検査手順: ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR)

   再感染（同じ寄生虫株）と再感染（異なる寄生虫株）を区別するために、メロゾイト表面タンパク質-1（msp1）、メロゾイト表面タンパク質2（msp2）、およびグルタミン酸リッチタンパク質（glurp）に基づく遺伝子型分析が行われます。 PCRによって実行されます。 薬剤耐性変異を分析するために、ネステッド変異特異的PCR、パイロシーケンシングまたはシーケンシングが実行されます。 P. falciparum K-13 プロペラ遺伝子の変異を評価することにより、アルテミシニン耐性を調査します。 ケニア西部の寄生虫集団におけるこれらの突然変異の存在を評価し、新しい情報が文献に現れるにつれて、潜在的な新しい分子マーカーを特徴付ける予定です。

   データ分析

   データは 2 つの方法を使用して分析されます: ドロップアウトの前の最後の日まで子供が分析に含まれる生存分析と、すべての再感染を除外するプロトコルごとの分析。

   最終的な分析には以下が含まれます。

   - スクリーニングされた患者の説明、および研究除外の理由の分布。

   • 研究に含まれる患者の説明。
   • PCR は、生存分析を使用して 95% の信頼区間で 28 日目と 42 日目の各治療アームの ETF、LCF、LPF、および ACPR の修正された割合と修正されていない割合を示しました。
   • 治療群ごとの副作用、重度のマラリア、貧血、入院の頻度
   • 薬剤耐性の分子マーカーの頻度

   倫理的配慮

   研究は、プロトコル、グッド クリニカル プラクティス (GCP) ガイドライン、および適用されるすべての規制要件に従って実施されます。 承認は、KEMRI ERC および CDC IRB から取得されます。