Therapeutische Wirksamkeitsstudie von AL und DP in Westkenia

Ziel & Ziele

Ziel: Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit von AL und DP bei symptomatischen, unkomplizierten Infektionen mit P. falciparum bei Kindern auf der Grundlage parasitologischer, klinischer und hämatologischer Parameter.

Ziele

ich. Um die klinische und parasitologische Wirksamkeit von AL und DP bei Patienten im Alter von 6 bis 59 Monaten mit symptomatischer, unkomplizierter P. falciparum-Malaria zu messen,

1. Primärer Wirksamkeitsendpunkt: PCR-korrigierte Parasitämie bis Tag 42, adäquates klinisches und parsitologisches Ansprechen (ACPR)

2. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte:

   • Bestimmen Sie den Anteil der Kinder mit frühem Behandlungsversagen (ETF) und spätem Behandlungsversagen (LTF), indem Sie das Vorhandensein von Parasitämie an den Tagen 3, 7, 14, 28, 35 und 42 bestimmen
   • Bestimmung der Häufigkeit vorhandener molekularer Marker für Arzneimittelresistenzen und Identifizierung neuer molekularer Marker
   • Bewerten Sie die Arzneimittelkonzentration am Tag 7
   • Bewerten Sie die Dauer der Malaria-HRP2/pLDH-RDT-Positivität nach entsprechender Behandlung mit AL und DP

Design und Methodik Design: Randomisierte offene klinische Studie.

1. Studienort. Die Studie wird in Krankenhäusern und/oder Kliniken im Westen Kenias durchgeführt. Diese Region Kenias hat eine der höchsten Malariaprävalenzen in Kenia. Die Entscheidung des Zentrums/der Zentren für jede Studie wird vor dem Beginn jeder Studie und anhand von Kriterien getroffen, darunter: 1) ausreichende Anzahl von Kindern unter 5 Jahren, die sich im Vorjahr mit symptomatischer, unkomplizierter Malaria am Zentrum vorstellten, 2) ≥ 20 Kinder, die mit symptomatischer, im Labor bestätigter Malaria pro Woche am Studienzentrum vorstellig werden, und 3) Bereitschaft des Personals, an der Studie teilzunehmen, einschließlich der klinischen und Laboraspekte.
2. Studienpopulation. Die interessierende Population besteht aus Patienten im Alter von 6 bis 59 Monaten, bei denen eine symptomatische, unkomplizierte P. falciparum-Malaria diagnostiziert wurde, die am Studienzentrum konsultiert wurden und deren Eltern oder Erziehungsberechtigte die Erlaubnis zur Aufnahme in die Studie erteilen.
3. Intervention. Die Teilnehmer werden randomisiert und erhalten ein gewichtsbasiertes Standardschema aus: (1) Artemether-Lumefantrin (Coartem®, Novartis Pharmaceuticals Corporation, Missouri, USA) oder (2) Dihydroartemisinin-Piperaquin (Duo-Cotecxin®, Holley-Cotec Pharmaceuticals, Peking, China).

4. Einwilligung und Screening. Eltern/Erziehungsberechtigte von Patienten, die sich mit einer klinischen Diagnose einer unkomplizierten Malaria in den Ambulanzen vorstellen, werden von einem Teammitglied angesprochen und gefragt, ob sie an einer Teilnahme an der Forschungsstudie interessiert wären. Das Teammitglied erklärt den Zweck und die Verfahren der Studie, überprüft die Einschluss- und Ausschlusskriterien mit dem Elternteil/Betreuer, und wenn der Patient teilnahmeberechtigt ist und der Patient/Betreuer zustimmt, erteilt er den Eltern/Betreuern die Einwilligung. Wächter.

   Studieneinschreibungsverfahren:

   - Dem Patienten wird eine eindeutige Studienidentifikationsnummer zugewiesen; Dies wird verwendet, um alle Formulare und Blutproben dieses Patienten zu identifizieren

   • Kinder werden vom klinischen Personal auf Anzeichen einer anderen fieberhaften Erkrankung als Malaria und auf Anzeichen einer schweren Erkrankung/Gefahr untersucht
   • Demografische und klinische Daten werden in ein standardisiertes Formular eingegeben, einschließlich Alter, Geschlecht, Achseltemperatur, Größe und Körpergewicht
   • Ein Fingerstich wird durchgeführt, um einen dicken und einen dünnen Blutausstrich für Mikroskopie, Malaria-RDT, Hämoglobinbestimmung durch HemoCue® und ein Filterpapierblut für spätere PCR-Tests vorzubereiten; das gesammelte Gesamtblutvolumen beträgt < 500 Mikroliter.
   • Blutausstrich: Der erste dicke Ausstrich wird mit 10 % Giemsa gefärbt und schnell auf Malariaparasitämie und eine Schätzung der Parasitendichte untersucht.
5. Randomisierung & Verblindung. Die Kinder werden blockrandomisiert einem der Studienarme zugeteilt. Die Zuteilung erfolgt nur für die Mikroskopiker, die die Blutausstriche lesen.

Klinische Verfahren.

1. Nach der Anmeldebestätigung:

   1. Um Patienten in der Gemeinde leicht identifizieren zu können, werden digitale Fotos sowohl des Kindes als auch der Eltern/Erziehungsberechtigten gemacht, um die Identität des Kindes bei wiederholten Besuchen zu überprüfen
   2. Nach der Randomisierung (Tag 0) erhält jedes Kind unter direkter Beobachtung die (erste) Tagesdosis der Studienmedikation und wird 30 Minuten lang auf Erbrechen überwacht. Wenn ein Kind innerhalb von 30 Minuten nach Erhalt der Anfangsdosis erbricht, wird das Kind erneut mit der gleichen Medikamentendosis behandelt und weitere 30 Minuten lang beobachtet. Wenn das Erbrechen anhält, wird das Kind aus der Studie genommen und erhält Notfallmedikamente.
   3. Wenn das Kind AL einnimmt, erhält der Elternteil die Abenddosis zur Verabreichung zu Hause. Das Studienpersonal wird versuchen, die Einhaltung zu bestätigen, indem es:

1. Die Eltern/Erziehungsberechtigten zweimal anrufen, um sie daran zu erinnern, das Kind zu dosieren
2. Bitten Sie die Eltern/Erziehungsberechtigten, die Blisterpackung zurückzugeben, damit ein Studienmitglied die Anzahl der verbleibenden Dosen sehen kann
3. Geben Sie dem Elternteil/Erziehungsberechtigten eine Reservedosis für den Fall, dass das Kind die Dosis erbricht; verlangen, dass die Eltern/Erziehungsberechtigten die zusätzliche Dosis an Tag 7 zurückgeben, um die Verabreichung der zusätzlichen Dosis zu verhindern.

B. Nachverfolgen

1. Jedes Kind wird an den Tagen 1 und 2 für nachfolgende Dosen zurückkehren. Klinische Neubewertungen werden an den Tagen 1-3, 7 und dann wöchentlich bis einschließlich Tag 42 durchgeführt.
2. Den Patienten wird geraten, während der Nachbeobachtungszeit an jedem Tag und in jeder Nacht zurückzukehren, wenn die Symptome zurückkehren, und nicht auf die geplanten Besuchstage zu warten. Wir werden die Eltern/Erziehungsberechtigten des Kindes am Tag vor einem Besuch anrufen, um sie daran zu erinnern, in die Klinik zu kommen. Patienten, die nicht zu Nachsorgeuntersuchungen am Studienzentrum erscheinen, werden innerhalb von 24 Stunden zu Hause nachbeobachtet.

3. Den Eltern wird der Transport gemäß den KEMRI/CDC-Richtlinien für jeden Besuch erstattet, um ihre Reisekosten zu decken, und den Eltern jedes angemeldeten Kindes wird zum Zeitpunkt der Anmeldung ein langlebiges, mit Insektiziden behandeltes Moskitonetz angeboten.

   C. Blutproben.

   Blutausstriche für die Parasitenzählung werden an den Tagen 0, 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35 und 42, am Tag 1 bei Anzeichen/Symptomen einer schweren Malaria und an jedem anderen Tag, wenn der Patient kehrt spontan mit Fieber oder sich verschlechternden Symptomen zurück. Der Hämoglobinstatus wird an den Tagen 0, 7, 14, 28 und 42 gemessen. Ein Filterpapier-Blutfleck oder in einem Microtainer-Röhrchen gesammeltes Blut (<1 ml Blut) wird am 7. Tag entnommen, um die Arzneimittelspiegel zu beurteilen, und zusätzlich an den Tagen 0 und nach dem 7. Tag, um die Parasiten-Genotypen bei spätem klinischem Versagen zu beurteilen ; Zusätzliche Filterpapierproben werden nach dem 3. Tag im Falle eines Behandlungsversagens entnommen und zum Testen auf Parasitenspezies und Polymorphismus verwendet, um zwischen Reinfektion und Rezidiv zu unterscheiden, und auf molekulare Marker für Arzneimittelresistenz, wie unten beschrieben.

   Rettungsbehandlung.

   Patienten mit rezidivierender Infektion oder Reinfektion während der Nachbeobachtungszeit werden mit Chinin behandelt. Patienten mit schwerer Malaria werden gemäß den nationalen kenianischen Richtlinien (derzeit parenteral Chinin oder Artesunat) zur stationären Behandlung ins Krankenhaus überwiesen.

   Begleitende Behandlung.

   Unter Verwendung von Standard-Klinikverfahren führt das Klinikpersonal den Patienten bei Bedarf eine unterstützende Behandlung durch:

   • Bei Temperaturen > 37,5 °C werden gemäß den nationalen Richtlinien Antipyretika verabreicht.

   • Eisensulfat/Folat wird allen Kindern mit einem Hämoglobinwert < 10 mg/dl gemäß den nationalen IMCI-Richtlinien (Integrated Management of Childhood Illness) verabreicht

   • Gemäß den nationalen IMCI-Richtlinien werden allen Kindern Antihelminthika verabreicht

   Studienendpunkte

   Zu den gültigen Studienendpunkten gehören Behandlungsversagen, Abschluss der Nachbeobachtungszeit ohne Behandlungsversagen, Verlust der Nachbeobachtung, Studienabbruch (freiwillig oder unfreiwillig und Protokollverstoß). Ein Verlust der Nachsorge tritt ein, wenn trotz aller angemessenen Bemühungen ein eingeschriebener Patient, der nicht an den geplanten Besuchen teilnimmt, nicht innerhalb von 3 Tagen nach seinem geplanten Besuch gefunden werden kann.

   Umgang mit unerwarteten oder unerwünschten Ereignissen.

   A. Identifizieren, Verwalten und Melden unerwünschter Ereignisse. Vorhandene Daten deuten darauf hin, dass die in dieser Studie vorgeschlagenen Arzneimittelkombinationen sicher sind. Die Kombination von Artemether-Lumefantrin hat sich als sicher und hochwirksam erwiesen. Die Kombination von DHA-Piperaquin hat sich als sicher erwiesen, mit leichten unerwünschten Ereignissen, hauptsächlich Magen-Darm-Erkrankungen, Kopfschmerzen und leichter QTc-Verlängerung. Die meisten schweren allergischen Reaktionen treten voraussichtlich innerhalb einer Stunde nach Einnahme der Dosis auf. Wir werden Eltern raten, sofort zurückzukehren, wenn ihr Kind einen erhabenen Hautausschlag (d. h. Urtikaria) oder Atembeschwerden entwickelt, die auf eine schwere allergische Reaktion hindeuten.

   B. Notfallversorgung. Leichte Nebenwirkungen werden im Fallberichtsformular vermerkt; Außer bei Erbrechen werden vom Studienpersonal keine weiteren Maßnahmen ergriffen. Bei Erbrechen wird die Studienmedikation gemäß dem Protokoll erneut verabreicht. Bei starkem Erbrechen wird zunächst ORS (orale Rehydratationslösung) verabreicht. Wenn ORS nicht toleriert wird, wird der Patient zur Behandlung an das Krankenhaus überwiesen. Im Falle einer schweren Nebenwirkung (z. B. Atembeschwerden, Krämpfe, Veränderung des Geisteszustands) werden die Probanden ebenfalls zur Behandlung in ein Krankenhaus überwiesen. Patienten mit Anzeichen einer schweren Malaria, anhaltendem Erbrechen oder schweren Nebenwirkungen werden an das Krankenhaus überwiesen, um eine parenterale Therapie mit Chinin und entsprechende unterstützende Behandlungen zu erhalten.

   C. Melden von unerwünschten Ereignissen. Jedes unerwünschte Ereignis, das schwerwiegend und unerwartet ist und möglicherweise mit der Forschung zusammenhängt, sowie alle unvorhergesehenen Probleme, die Risiken für Probanden oder andere beinhalten, und alle Vorkommnisse schwerwiegender oder anhaltender Nichteinhaltung werden dem KEMRI und dem CDC IRB gemeldet ihre jeweiligen Richtlinien zur Meldung von Vorfällen. Todesfälle werden innerhalb von 2 Tagen gemeldet. Nach dem Tod eines Kindes wird ein Hausbesuch durchgeführt, um die Krankheitsdauer, Krankheitsanzeichen und -symptome zu beurteilen.

   Laborverfahren: Polymerase-Kettenreaktion (PCR)

   Um ein erneutes Auftreten (gleicher Parasitenstamm) von einer Reinfektion (anderer Parasitenstamm) zu unterscheiden, wird eine genotypische Analyse basierend auf Merozoiten-Oberflächenprotein-1 (msp1), Merozoiten-Oberflächenprotein 2 (msp2) und glutamatreichem Protein (glurp) durchgeführt durch PCR durchgeführt. Verschachtelte mutationsspezifische PCR, Pyrosequenzierung oder Sequenzierung werden durchgeführt, um arzneimittelresistente Mutationen zu analysieren. Wir werden die Artemisinin-Resistenz untersuchen, indem wir Mutationen im K-13-Propeller-Gen von P. falciparum und möglicherweise anderen Genen, einschließlich Pfcrt, Pfmdr1.10, auswerten Wir planen, das Vorhandensein dieser Mutationen in den westkenianischen Parasitenpopulationen zu untersuchen und potenzielle neue molekulare Marker zu charakterisieren, sobald neue Informationen in der Literatur erscheinen.

   Datenanalyse

   Die Daten werden mit zwei Methoden analysiert: Überlebensanalyse, bei der Kinder bis zum letzten Tag vor dem Abbruch in die Analyse einbezogen werden, und eine Per-Protocol-Analyse ohne alle Reinfektionen.

   Die abschließende Analyse umfasst:

   - Eine Beschreibung der gescreenten Patienten und die Verteilung der Gründe für den Studienausschluss.

   • Eine Beschreibung der in die Studie eingeschlossenen Patienten.
   • Der PCR-korrigierte und unkorrigierte Anteil von ETF, LCF, LPF und ACPR in jedem Behandlungsarm an Tag 28 und Tag 42 mit 95 % Konfidenzintervallen unter Verwendung der Überlebensanalyse.
   • Häufigkeit von Nebenwirkungen, schwerer Malaria, Anämie und Krankenhauseinweisungen nach Behandlungsarm
   • Die Häufigkeit molekularer Marker für Arzneimittelresistenzen

   Ethische Überlegungen

   Die Forschung wird in Übereinstimmung mit dem Protokoll, den Richtlinien für gute klinische Praxis (GCP) und allen geltenden behördlichen Anforderungen durchgeführt. Genehmigungen werden von KEMRI ERC und CDC IRB eingeholt.