AL:n ja DP:n terapeuttinen tehokkuustutkimus Länsi-Keniassa

Tavoitteet ja tavoitteet

Tavoite: Arvioida AL:n ja DP:n terapeuttista tehoa oireellisiin, komplisoitumattomiin P. falciparum -infektioihin lapsilla parasitologisten, kliinisten ja hematologisten parametrien perusteella.

Tavoitteet

i. AL:n ja DP:n kliinisen ja parasitologisen tehokkuuden mittaamiseksi 6–59 kuukauden ikäisillä potilailla, joilla on oireellinen, komplisoitumaton P. falciparum -malaria,

1. Ensisijainen tehon päätepiste: PCR-korjattu parasitemia päivään 42 mennessä, riittävä kliininen ja parsitologinen vaste (ACPR)

2. Toissijaiset tehon päätepisteet:

   • Määritä varhaisen hoidon epäonnistumisen (ETF) ja myöhäisen hoidon epäonnistumisen (LTF) saaneiden lasten osuus määrittämällä parasitemian esiintyminen päivinä 3, 7, 14, 28, 35 ja 42
   • Määrittää olemassa olevien lääkeresistenssin molekyylimarkkerien esiintymistiheyttä ja tunnistaa uusia molekyylimarkkereita
   • Arvioi lääkeainepitoisuudet päivänä 7
   • Arvioi malarian HRP2/pLDH RDT -positiivisuuden kesto asianmukaisen AL- ja DP-hoidon jälkeen

Suunnittelu ja metodologia Suunnittelu: Satunnaistettu avoin kliininen tutkimus.

1. Opiskelusivusto. Tutkimus tehdään länsi-Kenian sairaaloissa ja/tai klinikoilla. Tällä Kenian alueella on yksi Kenian korkeimmista malariasta. Päätös paikasta/paikoista kutakin tutkimusta varten määritetään ennen kunkin tutkimuksen aloittamista ja kriteerit mukaan lukien: 1) riittävä määrä alle 5-vuotiaita lapsia, jotka saapuivat paikalle, joilla on oireinen, komplisoitumaton malaria edellisen vuoden aikana, 2) ≥ 20 lasta, jotka saapuvat tutkimuspaikalle viikossa oireisen laboratoriovarmennetun malarian kanssa, ja 3) henkilöstön halukkuus osallistua tutkimukseen mukaan lukien kliiniset ja laboratorionäkökohdat.
2. Tutkimuspopulaatio. Kiinnostuspopulaatio koostuu 6-59 kuukauden ikäisistä potilaista, joilla on diagnosoitu oireellinen, komplisoitumaton P. falciparum -malaria, jotka konsultoivat tutkimuspaikalla ja joiden vanhemmat tai huoltajat antavat luvan tutkimukseen osallistumiseen.
3. Interventio. Osallistujat satunnaistetaan saamaan normaali painoon perustuva hoito-ohjelma: (1) artemetri-lumefantriini (Coartem®, Novartis Pharmaceuticals Corporation, Missouri, USA) tai (2) dihydroartemisiniini-piperakiini (Duo-Cotecxin®, Holley-Cotec Pharmaceuticals) Peking, Kiina).

4. Suostumus ja seulonta. Poliklinikoilla komplisoitumattoman malariadiagnoosin saaneiden potilaiden vanhempia/huoltajia lähestyy tiimin jäsen ja kysyy, olisivatko he kiinnostuneita osallistumaan tutkimukseen. Tiimin jäsen selittää tutkimuksen tarkoituksen ja menettelyt, käy läpi sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit vanhemman/hoitajan kanssa, ja jos potilas on kelvollinen ja potilas/hoitaja suostuu, hän antaa suostumuksen vanhemmalle/hoitajalle. huoltaja.

   Opintoihin ilmoittautumismenettelyt:

   - Potilaalle annetaan yksilöllinen tutkimuksen tunnusnumero; tätä käytetään tunnistamaan kaikki potilaan muodot ja verinäytteet

   • Kliininen henkilökunta arvioi lapset muiden kuumetautien kuin malarian merkkien ja vakavan sairauden/vaaramerkkien varalta.
   • Demografiset ja kliiniset tiedot syötetään vakiomuotoon, mukaan lukien ikä, sukupuoli, kainalolämpötila, pituus ja ruumiinpaino
   • Sormenpisto tehdään paksun ja ohuen verinäytteen valmistelemiseksi mikroskopiaa, malaria RDT:tä, hemoglobiinin määritystä varten HemoCue®:lla ja suodatinpaperiverta myöhempää PCR-testausta varten; Kerätyn veren kokonaistilavuus on <500 mikrolitraa.
   • Verinäyte: Ensimmäinen paksu sivelynäyte värjätään 10 % Giemsalla ja arvioidaan nopeasti malariaparasitemian esiintymisen ja loisten tiheyden arvioinnin varalta.
5. Satunnaistaminen ja sokaisu. Lapset satunnaistetaan johonkin tutkimushaaroista. Jako sokeutuu vain mikroskooppeille, jotka lukevat verikalvoja.

Kliiniset toimenpiteet.

1. Ilmoittautumisen vahvistamisen jälkeen:

   1. Potilaiden tunnistamisen helpottamiseksi yhteisössä sekä lapsesta että vanhemmasta/huoltajasta otetaan digitaalinen valokuva, jotta lapsen henkilöllisyys voidaan varmistaa toistuvilla käyntien aikana.
   2. Satunnaistamisen jälkeen (päivä 0) jokainen lapsi saa (ensimmäisen) vuorokausiannoksen tutkimuslääkitystä suorassa tarkkailussa ja hänen oksentelua seurataan 30 minuutin ajan. Jos lapsi oksentaa 30 minuutin kuluessa aloitusannoksen saamisesta, lasta hoidetaan uudelleen samalla annoksella ja häntä tarkkaillaan vielä 30 minuuttia. Jos oksentaminen jatkuu, lapsi vedetään pois tutkimuksesta ja hänelle annetaan pelastuslääkitys.
   3. Jos lapsi saa AL:ta, vanhemmalle annetaan ilta-annos kotona annettavaksi. Tutkimushenkilöstö yrittää vahvistaa noudattamisen seuraavasti:

1. Soita vanhemmalle/huoltajalle kahdesti muistuttamaan lapsen annostelusta
2. Pyydä vanhempaa/huoltajaa palauttamaan läpipainopakkaus, jotta tutkimuksen jäsen voi visualisoida jäljellä olevien annosten määrän
3. Anna vanhemmalle/huoltajalle varaannos siinä tapauksessa, että lapsi oksentaa annoksen; pyytää vanhempaa/huoltajaa palauttamaan ylimääräisen annoksen päivänä 7, jotta estetään ylimääräinen annos.

b. Seuranta

1. Jokainen lapsi palaa päivinä 1 ja 2 seuraaville annoksille. Kliiniset uudelleenarvioinnit tehdään päivinä 1-3, 7 ja sen jälkeen viikoittain päivään 42 saakka.
2. Potilaita neuvotaan palaamaan seurantajakson aikana minä tahansa päivänä tai yönä, jos oireet palaavat, eikä odottamaan suunniteltuja käyntipäiviä. Soitamme käyntiä edeltävänä päivänä lapsen vanhemmalle/huoltajalle ja muistutamme häntä tulemaan neuvolaan. Potilaita, jotka eivät ilmesty tutkimuspaikalle seurantakäynneille, seurataan kotona 24 tunnin sisällä.

3. Vanhemmille korvataan kuljetus KEMRI/CDC:n ohjeiden mukaisesti jokaiselta käynniltä matkakulujen kattamiseksi, ja jokaisen ilmoittautuneen lapsen vanhemmalle tarjotaan pitkäkestoinen hyönteismyrkkyllä ​​käsitelty sänkyverkko.

   c. Verinäytteitä.

   Verikalvot loisten määrittämiseksi otetaan ja tutkitaan päivinä 0, 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35 ja 42, päivänä 1, jos havaitaan vakavan malarian merkkejä/oireita, ja minä muuna päivänä, jos potilas palaa spontaanisti kuumeella tai pahenevilla oireilla. Hemoglobiinin tila mitataan päivinä 0, 7, 14, 28 ja 42. Suodatinpaperin veripiste tai mikrotainerputkeen kerätty veri (<1 ml verta) kerätään päivänä 7 lääketasojen arvioimiseksi ja lisäksi päivinä 0 ja päivän 7 jälkeen loisten genotyyppien arvioimiseksi myöhäisten kliinisten epäonnistumisten yhteydessä. ; lisää suodatinpaperinäytteitä kerätään päivän 3 jälkeen, jos hoito epäonnistuu, ja niitä käytetään loislajien ja polymorfismin testaamiseen, jotta voidaan erottaa uudelleentartunta ja uudestisyntyminen sekä lääkeresistenssin molekyylimarkkerit, kuten alla on kuvattu.

   Pelastushoito.

   Potilaita, joilla on uusiutuva infektio tai uudelleeninfektio seurantajakson aikana, hoidetaan kiniinillä. Vaikeaa malariaa sairastavat potilaat ohjataan sairaalaan laitoshoitoon Kenian kansallisten ohjeiden mukaisesti (tällä hetkellä parenteraalinen kiniini tai artesunaatti).

   Samanaikainen hoito.

   Klinikan tavanomaisia ​​toimenpiteitä käyttäen klinikan henkilökunta antaa potilaille tukihoitoa tarpeen mukaan:

   • Antipyreettejä annetaan yli 37,5 C:n lämpötiloissa kansallisen käytännön mukaisesti.

   • Rautasulfaattia/folaattia annetaan kaikille lapsille, joiden hemoglobiini on alle 10 mg/dl kansallisten integroidun lastensairauksien hallinnan (IMCI) ohjeiden mukaisesti.

   • Kaikille lapsille annetaan loimalääkkeitä kansallisten IMCI-ohjeiden mukaisesti

   Tutkimuksen päätepisteet

   Kelvollisia tutkimuksen päätepisteitä ovat hoidon epäonnistuminen, seurantajakson päättyminen ilman hoidon epäonnistumista, seurannan menettäminen, tutkimuksesta vetäytyminen (vapaaehtoinen tai tahaton ja protokollan rikkominen). Seurannan menetys tapahtuu, kun kaikista kohtuullisista ponnisteluista huolimatta potilasta, joka ei ole saapunut määräaikaiskäynneille, ei löydy 3 päivän kuluessa suunnitellusta käynnistä.

   Odottamattomien tai epäsuotuisten tapahtumien käsittely.

   a. Haitallisten tapahtumien tunnistaminen, hallinta ja raportoiminen. Olemassa olevat tiedot viittaavat siihen, että tässä tutkimuksessa ehdotetut lääkeyhdistelmät ovat turvallisia. Artemetri-lumefantriinin yhdistelmän on osoitettu olevan turvallinen ja erittäin tehokas. DHA-piperakiinin yhdistelmän on osoitettu olevan turvallinen, ja siinä on lieviä haittavaikutuksia, pääasiassa maha-suolikanavaa, päänsärkyä ja lievää QTc-ajan pidentymistä. Vakavimpien allergisten reaktioiden odotetaan ilmenevän tunnin sisällä annoksen ottamisesta. Neuvomme vanhempia palaamaan välittömästi, jos heidän lapselleen kehittyy kohonnut ihottuma (eli nokkosihottuma) tai hengitysvaikeudet, jotka viittaavat vakavaan allergiseen reaktioon.

   b. Ensihoito. Lievät haittavaikutukset merkitään tapausraporttilomakkeeseen; Tutkimushenkilöstö ei ryhdy muihin toimenpiteisiin, paitsi jos kyseessä on oksentelu. Oksentelua varten tutkimuslääkettä annetaan uudelleen protokollan mukaisesti. Huomattavan oksentelun yhteydessä annetaan aluksi ORS (oraalinen rehydraatioliuos). Jos ORS ei siedä, potilas lähetetään sairaalaan hoitoon. Vakavien haittavaikutusten (esim. hengitysvaikeudet, kouristukset, henkisen tilan muutokset) tapauksessa potilaat lähetetään myös sairaalaan hoitoa varten. Potilaat, joilla on vakavan malarian merkkejä, jatkuvaa oksentelua tai vakavia sivuvaikutuksia, lähetetään sairaalaan parenteraaliseen kiniinihoitoon ja asiaankuuluviin tukihoitoihin.

   c. Haittatapahtumien ilmoittaminen. Kaikista vakavista, odottamattomista ja mahdollisesti tutkimukseen liittyvistä haittatapahtumista sekä kaikista odottamattomista ongelmista, joihin liittyy riskejä koehenkilöille tai muille, sekä kaikista vakavista tai jatkuvasta vaatimustenvastaisuuksista ilmoitetaan KEMRI:lle ja CDC:n IRB:lle. tapausraportointia koskevat politiikkansa. Kuolemaan johtavista tuloksista ilmoitetaan 2 päivän kuluessa. Lapsen kuoleman jälkeen tehdään kotikäynti, jossa arvioidaan sairauden kestoa, sairauden merkkejä ja oireita.

   Laboratoriotoimenpiteet: Polymeraasiketjureaktio (PCR)

   Uudelleensyntymisen (sama loinen kanta) erottamiseksi uudelleentartunnasta (eri parasiittikanta) suoritetaan genotyyppianalyysi, joka perustuu merotsoiitin pintaproteiiniin 1 (msp1), merotsoiitin pintaproteiiniin 2 (msp2) ja glutamaattirikkaaseen proteiiniin (glurp). suoritettu PCR:llä. Sisäkkäinen mutaatiospesifinen PCR, pyrosekvensointi tai sekvensointi suoritetaan lääkeresistenttien mutaatioiden analysoimiseksi. Tutkimme artemisiniiniresistenssiä arvioimalla mutaatioita P. falciparumin K-13 -potkurigeenissä ja mahdollisesti muissa geeneissä, mukaan lukien Pfcrt, Pfmdr1.10 Aiomme arvioida näiden mutaatioiden esiintymistä Länsi-Kenian loispopulaatioissa ja karakterisoida mahdolliset uudet molekyylimarkkerit, kun uutta tietoa ilmaantuu kirjallisuuteen.

   Tietojen analysointi

   Tiedot analysoidaan kahdella menetelmällä: eloonjäämisanalyysi, jossa lapset ovat mukana analyysissä viimeiseen päivään ennen keskeyttämistä, ja protokollakohtainen analyysi, jossa kaikki uudelleentartunnat jätetään pois.

   Lopullinen analyysi sisältää:

   - Kuvaus seulotuista potilaista ja tutkimuksen poissulkemisen syiden jakautuminen.

   • Kuvaus tutkimukseen osallistuneista potilaista.
   • PCR korjasi ja korjaamaton ETF:n, LCF:n, LPF:n ja ACPR:n osuus kussakin hoitohaarassa päivänä 28 ja päivänä 42 95 %:n luottamusvälillä käyttämällä eloonjäämisanalyysiä.
   • Haittavaikutusten, vaikean malarian, anemian ja sairaalahoitojen esiintymistiheys hoitoyksikön mukaan
   • Lääkeresistenssin molekyylimarkkerien taajuus

   Eettiset näkökohdat

   Tutkimus toteutetaan protokollan, hyvän kliinisen käytännön (GCP) ohjeiden ja kaikkien sovellettavien säännösten mukaisesti. Hyväksynnät hankitaan KEMRI ERC:ltä ja CDC IRB:ltä.