Estudio de eficacia terapéutica de AL y DP en el oeste de Kenia

Propósito y objetivos

Objetivo: Evaluar la eficacia terapéutica de AL y DP para infecciones por P. falciparum sintomáticas y no complicadas en niños según parámetros parasitológicos, clínicos y hematológicos.

Objetivos

i. Para medir la eficacia clínica y parasitológica de AL y DP en pacientes de 6 a 59 meses de edad con malaria por P. falciparum sintomática y sin complicaciones,

1. Variable principal de eficacia: parasitemia corregida por PCR al día 42, respuesta clínica y parasitológica adecuada (ACPR)

2. Criterios de valoración secundarios de la eficacia:

   • Determinar la proporción de niños con fracaso del tratamiento temprano (ETF) y fracaso del tratamiento tardío (LTF) determinando la presencia de parasitemia en los días 3, 7, 14, 28, 35 y 42
   • Determinar la frecuencia de los marcadores moleculares existentes para la resistencia a los medicamentos e identificar nuevos marcadores moleculares
   • Evaluar los niveles de concentración del fármaco en el día 7
   • Evaluar la duración de la positividad de la RDT de HRP2/pLDH de la malaria después del tratamiento adecuado con AL y DP

Diseño y Metodología Diseño: Ensayo clínico aleatorizado abierto.

1. Sitio de Estudio. El estudio se llevará a cabo en hospitales y/o clínicas en el oeste de Kenia. Esta región de Kenia tiene una de las prevalencias más altas de malaria en Kenia. La decisión del sitio o sitios para cada estudio se determinará antes del inicio de cada estudio y según criterios que incluyen: 1) número suficiente de niños <5 años de edad que se presenten en el sitio con paludismo sintomático y sin complicaciones en el año anterior, 2) ≥20 niños que se presenten en el centro de estudio con paludismo sintomático confirmado por laboratorio por semana, y 3) voluntad del personal para participar en el ensayo, incluidos los aspectos clínicos y de laboratorio.
2. Población de estudio. La población de interés consiste en pacientes de 6 a 59 meses de edad diagnosticados con malaria por P. falciparum sintomática y no complicada que consultan en el sitio de estudio y cuyos padres o tutores autorizan la inclusión en el estudio.
3. Intervención. Los participantes serán aleatorizados para recibir un régimen estándar basado en el peso de: (1) arteméter-lumefantrina (Coartem®, Novartis Pharmaceuticals Corporation, Missouri, EE. UU.) o (2) dihidroartemisinina-piperaquina (Duo-Cotecxin®, Holley-Cotec Pharmaceuticals, Beijing, China).

4. Consentimiento y selección. Un miembro del equipo se acercará a los padres o tutores de los pacientes que acudan a las clínicas ambulatorias con un diagnóstico clínico de paludismo no complicado y les preguntará si estarían interesados ​​en participar en el estudio de investigación. El miembro del equipo explicará el propósito y los procedimientos del estudio, revisará los criterios de inclusión y exclusión con el padre/cuidador, y si el paciente es elegible y el paciente/cuidador está de acuerdo, entonces administrará el consentimiento al padre/cuidador. guardián.

   Procedimientos de inscripción al estudio:

   - Al paciente se le asignará un número único de identificación del estudio; esto se usará para identificar todas las formas y muestras de sangre de ese paciente

   • El personal clínico evaluará a los niños en busca de signos de enfermedad febril que no sean paludismo y signos de enfermedad grave/signos de peligro.
   • Los datos demográficos y clínicos se ingresarán en un formulario estandarizado, incluida la edad, el sexo, la temperatura axilar, la altura y el peso corporal.
   • Se realizará un pinchazo en el dedo para preparar un frotis de sangre grueso y uno delgado para microscopía, RDT de malaria, determinación de hemoglobina por HemoCue® y una sangre en papel de filtro para la posterior prueba de PCR; el volumen de sangre total recogido será <500 microlitros.
   • Frotis de sangre: el primer frotis grueso se tiñe con Giemsa al 10 % y se evalúa rápidamente para determinar la presencia de parasitemia por paludismo y una estimación de la densidad del parásito.
5. Aleatorización y cegamiento. Los niños serán asignados al azar en bloque a uno de los brazos del estudio. La asignación será cegada solo para los microscopistas que leen los frotis de sangre.

Procedimientos Clínicos.

1. Después de la confirmación de la inscripción:

   1. Para identificar fácilmente a los pacientes en la comunidad, se tomarán fotografías digitales tanto del niño como del padre/tutor para verificar la identidad del niño en visitas repetidas.
   2. Después de la aleatorización (día 0), cada niño recibirá la (primera) dosis diaria del medicamento del estudio bajo observación directa y se controlará que no vomite durante 30 minutos. Si un niño vomita dentro de los 30 minutos de haber recibido su dosis inicial, se volverá a administrar al niño la misma dosis de medicamento y se lo observará durante 30 minutos adicionales. Si los vómitos continúan, se retirará al niño del estudio y se le administrará medicación de rescate.
   3. Si el niño está tomando AL, se le dará a los padres la dosis de la tarde para que la administren en casa. El personal del estudio intentará confirmar la adherencia mediante:

1. Llamar dos veces al padre/tutor para recordarle la dosis al niño
2. Solicite al padre/tutor que regrese con el blíster para que un miembro del estudio pueda visualizar la cantidad de dosis restantes
3. Dar al padre/tutor una dosis de reserva en caso de que el niño vomite la dosis; solicitar que el padre/tutor devuelva la dosis adicional el día 7 para evitar la administración de la dosis adicional.

b. Hacer un seguimiento

1. Cada niño regresará los días 1 y 2 para las dosis posteriores. Se realizarán reevaluaciones clínicas los días 1-3, 7 y luego semanalmente hasta el día 42 inclusive.
2. Se aconsejará a los pacientes que regresen cualquier día o noche durante el período de seguimiento si los síntomas regresan y que no esperen los días de visita programados. Llamaremos al padre/tutor del niño el día anterior a la visita para recordarle que venga a la clínica. Los pacientes que no se presenten al sitio del estudio para las visitas de seguimiento serán seguidos en su hogar dentro de las 24 horas.

3. Los padres recibirán un reembolso por el transporte según las pautas de KEMRI/CDC para cada visita para cubrir sus gastos de viaje, y se ofrecerá un mosquitero tratado con insecticida de larga duración a los padres de cada niño inscrito en el momento de la inscripción.

   C. Muestras de sangre.

   Se obtendrán y examinarán extensiones de sangre para el recuento de parásitos los días 0, 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35 y 42, el día 1 en caso de signos/síntomas de paludismo grave y cualquier otro día si el paciente regresa espontáneamente con fiebre o empeoramiento de los síntomas. El estado de la hemoglobina se medirá los días 0, 7, 14, 28 y 42. Se recolectará una gota de sangre de papel de filtro o sangre recolectada en un tubo microtainer (<1 ml de sangre) el día 7 para evaluar los niveles del fármaco y, además, los días 0 y después del día 7 para evaluar los genotipos del parásito en caso de fallas clínicas tardías. ; Se recolectarán muestras de papel de filtro adicionales después del día 3 en caso de falla del tratamiento y se usarán para analizar especies de parásitos y polimorfismos para distinguir entre reinfección y recrudecimiento y marcadores moleculares de resistencia a los medicamentos, como se describe a continuación.

   Tratamiento de rescate.

   Los pacientes con infección recrudescente o reinfección durante el período de seguimiento serán tratados con quinina. Los pacientes con paludismo grave serán derivados al hospital para recibir tratamiento hospitalario de acuerdo con las pautas nacionales de Kenia (actualmente quinina o artesunato parenteral).

   Tratamiento concomitante.

   Usando procedimientos clínicos estándar, el personal de la clínica administrará tratamiento de apoyo a los pacientes según sea necesario:

   • Se administrarán antipiréticos para temperaturas > 37,5C según la política nacional.

   • Se administrará sulfato ferroso/folato a todos los niños con hemoglobina <10 mg/dl según las Directrices nacionales de Manejo Integrado de Enfermedades Infantiles (IMCI)

   • Se administrarán antihelmínticos a todos los niños según las Directrices nacionales de AIEPI.

   Criterios de valoración del estudio

   Los criterios de valoración válidos del estudio incluyen fracaso del tratamiento, finalización del período de seguimiento sin fracaso del tratamiento, pérdida durante el seguimiento, retiro del estudio (voluntario o involuntario y violación del protocolo). La pérdida de seguimiento ocurre cuando, a pesar de todos los esfuerzos razonables, no se puede encontrar a un paciente inscrito que no asiste a las visitas programadas dentro de los 3 días de su visita programada.

   Manejo de Eventos Inesperados o Adversos.

   a. Identificar, manejar y reportar eventos adversos. Los datos existentes sugieren que las combinaciones de fármacos propuestas en este estudio son seguras. La combinación de arteméter-lumefantrina ha demostrado ser segura y altamente eficaz. La combinación de DHA-piperaquina ha demostrado ser segura, con eventos adversos leves, principalmente gastrointestinales, dolor de cabeza y prolongación leve del intervalo QTc. Se esperaría que la mayoría de las reacciones alérgicas graves se manifiesten dentro de una hora de haber tomado la dosis. Aconsejaremos a los padres que regresen de inmediato si su hijo desarrolla un sarpullido elevado (es decir, urticaria) o dificultad para respirar que sugiera una reacción alérgica grave.

   b. Cuidados de emergencia. Las reacciones adversas leves se anotarán en el formulario de informe de casos; El personal del estudio no tomará ninguna otra medida, excepto en el caso de vómitos. Para los vómitos, se volverá a administrar el medicamento del estudio de acuerdo con el protocolo. En caso de vómitos importantes, inicialmente se administrará SRO (solución de rehidratación oral). Si no se tolera la SRO, se remitirá al paciente al hospital para su tratamiento. En el caso de cualquier reacción adversa grave (p. ej., dificultad para respirar, convulsiones, cambios en el estado mental), los sujetos también serán derivados al hospital para su tratamiento. Los pacientes con signos de paludismo grave, vómitos persistentes o efectos secundarios graves serán derivados al hospital para recibir terapia parenteral con quinina y los tratamientos de apoyo pertinentes.

   C. Notificación de eventos adversos. Cualquier evento adverso que sea grave, inesperado y posiblemente relacionado con la investigación, así como cualquier problema imprevisto que implique riesgos para los sujetos u otras personas y cualquier caso de incumplimiento grave o continuo se informará al KEMRI y al CDC IRB, de acuerdo con sus respectivas políticas sobre el reporte de incidentes. Los desenlaces fatales se informarán dentro de los 2 días. Se realizará una visita domiciliaria después de la muerte de un niño para evaluar la duración de la enfermedad, los signos y síntomas de la enfermedad.

   Procedimientos de laboratorio: Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR)

   Para diferenciar un recrudecimiento (misma cepa de parásito) de una reinfección (diferente cepa de parásito), se realizará un análisis genotípico basado en la proteína de superficie de merozoíto-1 (msp1), la proteína de superficie de merozoíto 2 (msp2) y la proteína rica en glutamato (glurp). realizado por PCR. Se realizará PCR, pirosecuenciación o secuenciación anidada específica de mutación para analizar mutaciones resistentes a fármacos. Investigaremos la resistencia a la artemisinina mediante la evaluación de mutaciones en el gen de la hélice K-13 de P. falciparum y, potencialmente, en otros genes, incluidos Pfcrt, Pfmdr1.10 Planeamos evaluar la presencia de estas mutaciones en las poblaciones de parásitos del oeste de Kenia y caracterizar cualquier marcador molecular nuevo potencial a medida que aparezca nueva información en la literatura.

   Análisis de los datos

   Los datos se analizarán mediante dos métodos: análisis de supervivencia donde los niños se incluyen en el análisis hasta el último día antes del abandono y un análisis por protocolo que excluye todas las reinfecciones.

   El análisis final incluirá:

   - Una descripción de los pacientes seleccionados y la distribución de los motivos de exclusión del estudio.

   • Descripción de los pacientes incluidos en el estudio.
   • La proporción corregida y no corregida por PCR de ETF, LCF, LPF y ACPR en cada brazo de tratamiento en el día 28 y el día 42 con intervalos de confianza del 95 % usando análisis de supervivencia.
   • Frecuencia de efectos secundarios, paludismo grave, anemia y hospitalizaciones por brazo de tratamiento
   • La frecuencia de los marcadores moleculares para la resistencia a los medicamentos

   Consideraciones éticas

   La investigación se llevará a cabo de conformidad con el protocolo, las pautas de buenas prácticas clínicas (BPC) y todos los requisitos reglamentarios aplicables. Las aprobaciones se obtendrán de KEMRI ERC y CDC IRB.