Terapeutisk effektstudie av AL og DP i Vest-Kenya

Mål og mål

Mål: Å vurdere den terapeutiske effekten av AL og DP for symptomatiske, ukompliserte P. falciparum-infeksjoner blant barn basert på parasittologiske, kliniske og hematologiske parametere.

Mål

Jeg. For å måle den kliniske og parasittologiske effekten av AL og DP blant pasienter i alderen 6-59 måneder med symptomatisk, ukomplisert P. falciparum malaria,

1. Primært effektendepunkt: PCR-korrigert parasitemi innen dag 42, adekvat klinisk og parsitologisk respons (ACPR)

2. Sekundære effekt-endepunkter:

   • Bestem andelen barn med tidlig behandlingssvikt (ETF) og sen behandlingssvikt (LTF) ved å bestemme tilstedeværelsen av parasitemi på dag 3, 7, 14, 28, 35 og 42
   • For å bestemme frekvensen av eksisterende molekylære markører for medikamentresistens og identifisere nye molekylære markører
   • Evaluer medikamentkonsentrasjonen på dag 7
   • Evaluer varigheten av malaria HRP2/pLDH RDT-positivitet etter passende behandling med AL og DP

Design og metodikkdesign: Randomisert åpen klinisk studie.

1. Studiested. Studien vil bli utført ved sykehus og/eller klinikker i det vestlige Kenya. Denne regionen i Kenya har noe av den høyeste forekomsten av malaria i Kenya. Beslutningen av stedet/stedene for hver studie vil bli bestemt før starten av hver studie og etter kriterier som inkluderer: 1) tilstrekkelig antall barn <5 år som har presentert stedet med symptomatisk, ukomplisert malaria i det foregående året, 2) ≥20 barn som presenterer for studiestedet med symptomatisk laboratoriebekreftet malaria per uke, og 3) villighet hos personalet til å delta i studien, inkludert de kliniske og laboratoriemessige aspektene.
2. Studiepopulasjon. Populasjonen av interesse består av pasienter i alderen 6-59 måneder diagnostisert med symptomatisk, ukomplisert P. falciparum malariakonsultasjon på studiestedet, og hvis foreldre eller foresatte gir tillatelse til studieinkludering.
3. Innblanding. Deltakerne vil bli randomisert til å motta en standard vektbasert diett av: (1) artemeter-lumefantrin (Coartem®, Novartis Pharmaceuticals Corporation, Missouri, USA) eller (2) dihydroartemisinin-piperakin (Duo-Cotecxin®, Holley-Cotec Pharmaceuticals, Beijing, Kina).

4. Samtykke og screening. Foreldre/foresatte til pasienter som møter til poliklinikkene med en klinisk diagnose ukomplisert malaria vil bli kontaktet av et teammedlem og spurt om de er interessert i å bli med i forskningsstudien. Teammedlemmet vil forklare formålet og prosedyrene for studien, vil gjennomgå inkluderings- og eksklusjonskriteriene med forelderen/omsorgspersonen, og hvis pasienten er kvalifisert, og pasienten/omsorgspersonen samtykker, vil han administrere samtykket til forelderen/ verge.

   Prosedyrer for studieregistrering:

   - Pasienten vil bli tildelt et unikt studieidentifikasjonsnummer; dette vil bli brukt til å identifisere alle skjemaer og blodprøver fra den pasienten

   • Barn vil bli evaluert av klinisk personale for andre tegn på febersykdom enn malaria, og tegn på alvorlig sykdom/faretegn
   • Demografiske og kliniske data vil bli lagt inn i en standardisert form, inkludert alder, kjønn, aksillær temperatur, høyde og kroppsvekt
   • Et fingerstikk vil bli utført for å forberede et tykt og tynt blodutstryk for mikroskopi, malaria RDT, hemoglobinbestemmelse ved HemoCue®, og et filterpapirblod for senere PCR-testing; det totale blodvolumet som samles inn vil være <500 mikroliter.
   • Blodutstryk: Det første tykke utstryket vil farges med 10 % Giemsa og raskt vurderes for tilstedeværelse av malariaparasitemi og et estimat av parasitttettheten.
5. Randomisering og blinding. Barn vil bli blokkrandomisert til en av studiearmene. Tildelingen vil bare bli blindet for mikroskopistene som leser blodfilmene.

Kliniske prosedyrer.

1. Etter bekreftelse på påmelding:

   1. For å enkelt identifisere pasienter i samfunnet, vil digitalt fotografi av både barnet og foreldre/foresatte bli tatt for å bekrefte barnets identitet ved gjentatte besøk
   2. Etter randomisering (dag 0), vil hvert barn motta den (første) daglige dosen med studiemedisin under direkte observasjon og vil bli overvåket for oppkast i 30 minutter. Hvis et barn kaster opp innen 30 minutter etter å ha mottatt sin startdose, vil barnet bli behandlet med samme dose medisin og observert i ytterligere 30 minutter. Hvis oppkastet fortsetter, vil barnet bli trukket ut av studien og gitt redningsmedisin.
   3. Hvis barnet tar AL, vil forelderen få kveldsdosen som skal administreres hjemme. Studiepersonell vil forsøke å bekrefte overholdelse ved å:

1. Ringer forelder/foresatte to ganger for å minne om å dosere barnet
2. Be forelder/foresatte om å returnere med blisterpakningen slik at et studiemedlem kan visualisere antall gjenværende doser
3. Gi forelder/foresatte en reservedose i tilfelle barnet kaster opp dosen; be om at foreldre/foresatte returnerer den ekstra dosen på dag 7 for å forhindre administrering av den ekstra dosen.

b. Følge opp

1. Hvert barn kommer tilbake på dag 1 og 2 for påfølgende doser. Kliniske revurderinger vil bli gjort på dag 1-3, 7, og deretter ukentlig frem til dag 42 inklusive.
2. Pasienter vil bli bedt om å komme tilbake på hvilken som helst dag eller natt under oppfølgingsperioden hvis symptomene kommer tilbake og ikke vente på planlagte besøksdager. Vi vil ringe foreldre/foresatte til barnet dagen før besøket for å minne dem om å komme til klinikken. Pasienter som ikke møter til studiestedet for oppfølgingsbesøk vil bli fulgt hjemme innen 24 timer.

3. Foreldre vil bli refundert for transport i henhold til KEMRI/CDC-retningslinjene for hvert besøk for å dekke reiseutgiftene, og et langvarig insektmiddelbehandlet sengenett vil bli tilbudt forelderen til hvert påmeldte barn ved påmelding.

   c. Blodprøver.

   Blodfilmer for parasittantall vil bli tatt og undersøkt på dag 0, 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35 og 42, på dag 1 ved tegn/symptomer på alvorlig malaria, og på en hvilken som helst annen dag hvis pasienten kommer spontant tilbake med feber eller forverrede symptomer. Hemoglobinstatus vil bli målt på dag 0, 7, 14, 28 og 42. En filterpapirblodflekk eller blod samlet i et mikrotainerrør (<1 ml blod) vil bli samlet inn på dag 7 for å vurdere medikamentnivåer, og i tillegg på dag 0, og etter dag 7 for å vurdere parasittgenotyper ved sene kliniske svikt ; ytterligere filterpapirprøver vil bli samlet inn etter dag 3 i tilfelle behandlingssvikt og brukes til å teste for parasittarter og polymorfisme for å skille mellom reinfeksjon og gjenoppblomstring og for molekylære markører for medikamentresistens som beskrevet nedenfor.

   Redningsbehandling.

   Pasienter med tilbakevendende infeksjon eller reinfeksjon i oppfølgingsperioden vil bli behandlet med kinin. Pasienter med alvorlig malaria vil bli henvist til sykehuset for stasjonær behandling i henhold til Kenyas nasjonale retningslinjer (for tiden parenteralt kinin eller artesunat).

   Samtidig behandling.

   Ved å bruke standard klinikkprosedyrer vil klinikkpersonell administrere støttende behandling til pasienter etter behov:

   • Antipyretika vil bli gitt for temperaturer > 37,5C i henhold til nasjonale retningslinjer.

   • Jernholdig sulfat/folat vil bli gitt til alle barn med hemoglobin <10 mg/dl i henhold til nasjonale retningslinjer for integrert behandling av barnesykdommer (IMCI)

   • Anti-helmintika vil bli gitt til alle barn i henhold til nasjonale IMCI-retningslinjer

   Studie endepunkter

   Gyldige studieendepunkter inkluderer behandlingssvikt, fullføring av oppfølgingsperioden uten behandlingssvikt, tap av oppfølging, tilbaketrekning fra studien (frivillig eller ufrivillig, og protokollbrudd). Tap til oppfølging oppstår når, til tross for all rimelig innsats, en påmeldt pasient som ikke deltar på de planlagte besøkene ikke kan bli funnet innen 3 dager etter det planlagte besøket.

   Håndtering av uventede eller uønskede hendelser.

   en. Identifisere, håndtere og rapportere uønskede hendelser. Eksisterende data tyder på at medikamentkombinasjonene som er foreslått i denne studien er trygge. Kombinasjonen av artemether-lumefantrin har vist seg å være trygg og svært effektiv. Kombinasjonen av DHA-piperakin har vist seg å være trygg, med milde bivirkninger, primært gastrointestinale, hodepine og mild QTc-forlengelse. De fleste alvorlige allergiske reaksjonene vil forventes å manifestere seg innen en time etter inntak av dosen. Vi vil råde foreldre til å returnere umiddelbart hvis barnet deres utvikler et hevet utslett (dvs. urticaria) eller pustevansker som tyder på en alvorlig allergisk reaksjon.

   b. Akuttomsorg. Milde bivirkninger vil bli notert i saksrapportskjemaet; ingen ytterligere tiltak vil bli tatt av studiepersonell, bortsett fra ved oppkast. Ved oppkast vil studiemedisinen bli administrert på nytt i henhold til protokollen. Ved betydelig oppkast vil initialt ORS (oral rehydration solution) gis. Dersom ORS ikke tolereres, vil pasienten bli henvist til sykehuset for behandling. I tilfelle av alvorlige bivirkninger (f.eks. pustevansker, kramper, endring i mental status), vil forsøkspersonene også bli henvist til sykehus for behandling. Pasienter med tegn på alvorlig malaria, vedvarende oppkast eller alvorlige bivirkninger vil bli henvist til sykehuset for å få parenteral behandling med kinin og relevante støttebehandlinger.

   c. Rapportering av uønskede hendelser. Enhver uønsket hendelse som er alvorlig, uventet og muligens relatert til forskningen, så vel som eventuelle uventede problemer som involverer risiko for forsøkspersoner eller andre og eventuelle forekomster av alvorlig eller vedvarende misligholdelse vil bli rapportert til KEMRI og CDC IRB, iht. deres respektive retningslinjer for hendelsesrapportering. Dødelige utfall vil bli rapportert innen 2 dager. Et hjemmebesøk vil bli gjennomført etter et barns død for å vurdere sykdommens varighet, tegn og symptomer på sykdom.

   Laboratorieprosedyrer: Polymerasekjedereaksjon (PCR)

   For å differensiere en gjengang (samme parasittstamme) fra reinfeksjon (forskjellig parasittstamme), vil en genotypisk analyse basert på merozoittoverflateprotein-1 (msp1), merozoittoverflateprotein 2 (msp2) og glutamatrikt protein (glurp) bli. utført ved PCR. Nestet mutasjonsspesifikk PCR, pyrosekvensering eller sekvensering vil bli utført for å analysere medikamentresistente mutasjoner. Vi vil undersøke artemisininresistens ved å evaluere mutasjoner i P. falciparum K-13 propellgenet, og potensielt andre gener inkludert Pfcrt ,Pfmdr1.10 Vi planlegger å vurdere forekomsten av disse mutasjonene i de vestlige kenyanske parasittpopulasjonene og karakterisere eventuelle nye molekylære markører etter hvert som ny informasjon vises i litteraturen.

   Dataanalyse

   Data vil bli analysert ved hjelp av to metoder: overlevelsesanalyse hvor barn inkluderes i analysen til siste dag før frafall og en per-protokollanalyse som ekskluderer alle reinfeksjoner.

   Den endelige analysen vil inkludere:

   - En beskrivelse av pasientene som screenes, og fordelingen av årsakene til studieekskludering.

   • En beskrivelse av pasientene som er inkludert i studien.
   • PCR-korrigert og ukorrigert andel av ETF, LCF, LPF og ACPR i hver behandlingsarm på dag 28 og dag 42 med 95 % konfidensintervall ved bruk av overlevelsesanalyse.
   • Hyppighet av bivirkninger, alvorlig malaria, anemi og sykehusinnleggelser etter behandlingsarm
   • Frekvensen av molekylære markører for medikamentresistens

   Etiske vurderinger

   Forskningen vil bli utført i samsvar med protokollen, retningslinjer for god klinisk praksis (GCP) og alle gjeldende regulatoriske krav. Godkjenninger vil bli innhentet fra KEMRI ERC og CDC IRB.