Estudo de eficácia terapêutica de AL e DP no oeste do Quênia

Meta e Objetivos

Objetivo: Avaliar a eficácia terapêutica de AL e DP para infecções sintomáticas e não complicadas por P. falciparum em crianças com base em parâmetros parasitológicos, clínicos e hematológicos.

Objetivos

eu. Para medir a eficácia clínica e parasitológica de AL e DP entre pacientes de 6 a 59 meses de idade com malária por P. falciparum sintomática e não complicada,

1. Objetivo primário de eficácia: parasitemia corrigida por PCR no dia 42, resposta clínica e parsitológica adequada (ACPR)

2. Desfechos secundários de eficácia:

   • Determine a proporção de crianças com falha precoce do tratamento (ETF) e falha tardia do tratamento (LTF) determinando a presença de parasitemia nos dias 3, 7, 14, 28, 35 e 42
   • Determinar a frequência de marcadores moleculares existentes para resistência a medicamentos e identificar novos marcadores moleculares
   • Avalie os níveis de concentração da droga no dia 7
   • Avaliar a duração da positividade do HRP2/pLDH RDT para malária após o tratamento adequado com AL e DP

Desenho e Metodologia Desenho: Ensaio clínico randomizado aberto.

1. Site de estudo. O estudo será conduzido em hospitais e/ou clínicas no oeste do Quênia. Esta região do Quênia tem uma das maiores prevalências de malária no Quênia. A decisão do(s) local(is) para cada estudo será determinada antes do início de cada estudo e por critérios que incluem: 1) número suficiente de crianças <5 anos de idade apresentando-se ao local com malária sintomática e não complicada no ano anterior, 2) ≥20 crianças que se apresentam ao local do estudo com malária sintomática confirmada laboratorialmente por semana, e 3) disposição da equipe em participar do estudo, incluindo os aspectos clínicos e laboratoriais.
2. População do estudo. A população de interesse consiste em pacientes de 6 a 59 meses diagnosticados com malária por P. falciparum sintomática e não complicada consultados no local do estudo e cujos pais ou responsáveis ​​autorizam a inclusão no estudo.
3. Intervenção. Os participantes serão randomizados para receber um regime padrão baseado no peso de: (1) arteméter-lumefantrina (Coartem®, Novartis Pharmaceuticals Corporation, Missouri, EUA) ou (2) dihidroartemisinina-piperaquina (Duo-Cotecxin®, Holley-Cotec Pharmaceuticals, Pequim, China).

4. Consentimento e Triagem. Os pais/responsáveis ​​dos pacientes que se apresentam às clínicas ambulatoriais com diagnóstico clínico de malária não complicada serão abordados por um membro da equipe e perguntado se eles estariam interessados ​​em participar do estudo de pesquisa. O membro da equipe explicará o propósito e os procedimentos do estudo, revisará os critérios de inclusão e exclusão com o pai/responsável e, se o paciente for elegível e o paciente/cuidador concordar, administrará o consentimento ao pai/mãe/cuidador guardião.

   Procedimentos de inscrição no estudo:

   - Será atribuído ao paciente um número único de identificação do estudo; isso será usado para identificar todos os formulários e amostras de sangue desse paciente

   • As crianças serão avaliadas pela equipe clínica quanto a sinais de doença febril além da malária e sinais de doença grave/sinais de perigo
   • Dados demográficos e clínicos serão inseridos em um formulário padronizado, incluindo idade, sexo, temperatura axilar, altura e peso corporal
   • Uma picada no dedo será realizada para preparar um esfregaço de sangue espesso e um fino para microscopia, RDT para malária, determinação de hemoglobina por HemoCue® e um sangue de papel de filtro para posterior teste de PCR; o volume total de sangue coletado será <500 microlitros.
   • Esfregaço de sangue: O primeiro esfregaço espesso será corado com Giemsa a 10% e rapidamente avaliado quanto à presença de parasitemia de malária e uma estimativa da densidade do parasita.
5. Randomização e Cegueira. As crianças serão randomizadas em bloco para um dos braços do estudo. A alocação será cega apenas para os microscopistas que estiverem lendo os hemogramas.

Procedimentos Clínicos.

1. Após a confirmação da inscrição:

   1. Para identificar facilmente os pacientes na comunidade, serão tiradas fotos digitais da criança e dos pais/responsável para verificar a identidade da criança em visitas repetidas
   2. Após a randomização (dia 0), cada criança receberá a (primeira) dose diária da medicação do estudo sob observação direta e será monitorada quanto a vômitos por 30 minutos. Se uma criança vomitar dentro de 30 minutos após receber a dose inicial, a criança será novamente tratada com a mesma dose de medicamento e observada por mais 30 minutos. Se o vômito continuar, a criança será retirada do estudo e receberá medicação de resgate.
   3. Se a criança estiver tomando AL, os pais receberão a dose noturna para administrar em casa. A equipe do estudo tentará confirmar a adesão por:

1. Chamar o pai/responsável duas vezes para lembrar de administrar a dose à criança
2. Solicitar ao pai/responsável que retorne com o blister para que um membro do estudo possa visualizar o número de doses restantes
3. Dar ao pai/responsável uma dose de reserva caso a criança vomite a dose; solicitar que o pai/responsável devolva a dose extra no dia 7 para evitar a administração da dose extra.

b. Seguir

1. Cada criança retornará nos dias 1 e 2 para as doses subsequentes. Reavaliações clínicas serão feitas nos dias 1-3, 7 e depois semanalmente até o dia 42 inclusive.
2. Os pacientes serão aconselhados a retornar em qualquer dia ou noite durante o período de acompanhamento se os sintomas retornarem e não esperar pelos dias de consulta agendados. Ligaremos para os pais/responsáveis ​​da criança um dia antes da visita para lembrá-los de virem à clínica. Os pacientes que não comparecerem ao local do estudo para visitas de acompanhamento serão acompanhados em casa dentro de 24 horas.

3. Os pais serão reembolsados ​​pelo transporte de acordo com as diretrizes do KEMRI/CDC para cada visita para cobrir suas despesas de viagem, e um mosquiteiro tratado com inseticida de longa duração será oferecido aos pais de cada criança matriculada no momento da inscrição.

   c. Amostras de sangue.

   Os esfregaços de sangue para contagem de parasitas serão obtidos e examinados nos dias 0, 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35 e 42, no dia 1 em caso de sinais/sintomas de malária grave e em qualquer outro dia se o paciente retorna espontaneamente com febre ou agravamento dos sintomas. O status da hemoglobina será medido nos dias 0, 7, 14, 28 e 42. Uma mancha de sangue de papel de filtro ou sangue coletado em um tubo de microtainer (<1 ml de sangue) será coletado no dia 7 para avaliar os níveis de drogas e, adicionalmente, nos dias 0 e após o dia 7 para avaliar os genótipos do parasita no cenário de falhas clínicas tardias ; amostras adicionais de papel de filtro serão coletadas após o dia 3 em caso de falha do tratamento e usadas para testar espécies de parasitas e polimorfismo para distinguir entre reinfecção e recrudescência e para marcadores moleculares de resistência a drogas conforme descrito abaixo.

   Tratamento de Resgate.

   Pacientes com infecção recrudescente ou reinfecção durante o período de acompanhamento serão tratados com quinina. Os pacientes com malária grave serão encaminhados ao hospital para tratamento hospitalar de acordo com as diretrizes nacionais do Quênia (atualmente quinino parenteral ou artesunato).

   Tratamento Concomitante.

   Usando procedimentos clínicos padrão, o pessoal clínico administrará tratamento de suporte aos pacientes conforme necessário:

   • Antipiréticos serão administrados para temperaturas > 37,5°C conforme a política nacional.

   • Sulfato ferroso/folato será administrado a todas as crianças com hemoglobina <10 mg/dl de acordo com as Diretrizes nacionais de Tratamento Integrado de Doenças da Infância (AIDI)

   • Anti-helmínticos serão administrados a todas as crianças de acordo com as Diretrizes AIDPI nacionais

   Pontos finais do estudo

   Os pontos finais válidos do estudo incluem falha do tratamento, conclusão do período de acompanhamento sem falha do tratamento, perda de acompanhamento, retirada do estudo (voluntária ou involuntária e violação do protocolo). A perda de seguimento ocorre quando, apesar de todos os esforços razoáveis, um paciente inscrito que não comparece às consultas agendadas não é encontrado dentro de 3 dias da consulta agendada.

   Tratamento de eventos inesperados ou adversos.

   a. Identificar, gerenciar e relatar eventos adversos. Os dados existentes sugerem que as combinações de drogas propostas neste estudo são seguras. A combinação de arteméter-lumefantrina demonstrou ser segura e altamente eficaz. A combinação de DHA-piperaquina demonstrou ser segura, com eventos adversos leves, principalmente gastrointestinais, cefaléia e prolongamento leve do intervalo QTc. Espera-se que as reações alérgicas mais graves se manifestem dentro de uma hora após a administração da dose. Aconselharemos os pais a retornarem imediatamente se o filho desenvolver uma erupção cutânea elevada (ou seja, urticária) ou dificuldade respiratória sugestiva de uma reação alérgica grave.

   b. Cuidado de emergência. Reações adversas leves serão anotadas no formulário de relato de caso; nenhuma ação adicional será tomada pela equipe do estudo, exceto no caso de vômito. Para vômito, a medicação do estudo será readministrada de acordo com o protocolo. Em caso de vômito significativo, inicialmente será administrado SRO (solução de reidratação oral). Se a SRO não for tolerada, o paciente será encaminhado ao hospital para tratamento. No caso de qualquer reação adversa grave (por exemplo, dificuldade respiratória, convulsões, alteração do estado mental), os indivíduos também serão encaminhados ao hospital para tratamento. Pacientes com sinais de malária grave, vômitos persistentes ou efeitos colaterais graves serão encaminhados ao hospital para receber terapia parenteral com quinino e tratamentos de suporte relevantes.

   c. Notificação de eventos adversos. Qualquer evento adverso que seja grave, inesperado e possivelmente relacionado à pesquisa, bem como quaisquer problemas imprevistos que envolvam riscos para os sujeitos ou outros e quaisquer ocorrências de descumprimento sério ou contínuo serão relatados ao KEMRI e CDC IRB, de acordo com suas respectivas políticas sobre relatórios de incidentes. Resultados fatais serão relatados dentro de 2 dias. Uma visita domiciliar será realizada após a morte de uma criança para avaliar a duração da doença, sinais e sintomas da doença.

   Procedimentos laboratoriais: Reação em Cadeia da Polimerase (PCR)

   Para diferenciar uma recrudescência (mesma linhagem do parasita) de uma reinfecção (linhagem diferente do parasita), uma análise genotípica baseada na proteína de superfície merozoíta-1 (msp1), proteína de superfície merozóita 2 (msp2) e proteína rica em glutamato (glurp) será realizada por PCR. PCR específico para mutação aninhada, pirosequenciamento ou sequenciamento serão realizados para analisar mutações resistentes a drogas. Investigaremos a resistência à artemisinina avaliando mutações no gene propulsor P. falciparum K-13 e potencialmente outros genes, incluindo Pfcrt ,Pfmdr1.10 Planejamos avaliar a presença dessas mutações nas populações de parasitas do oeste do Quênia e caracterizar quaisquer novos marcadores moleculares em potencial à medida que novas informações aparecerem na literatura.

   Análise de dados

   Os dados serão analisados ​​usando dois métodos: análise de sobrevivência onde as crianças são incluídas na análise até o último dia antes do abandono e uma análise por protocolo excluindo todas as reinfecções.

   A análise final incluirá:

   - Uma descrição dos pacientes rastreados e a distribuição dos motivos de exclusão do estudo.

   • Uma descrição dos pacientes incluídos no estudo.
   • A proporção corrigida e não corrigida por PCR de ETF, LCF, LPF e ACPR em cada braço de tratamento no dia 28 e no dia 42 com intervalos de confiança de 95% usando análise de sobrevivência.
   • Frequência de efeitos colaterais, malária grave, anemia e hospitalizações por braço de tratamento
   • A frequência de marcadores moleculares para resistência a drogas

   Considerações éticas

   A pesquisa será conduzida em conformidade com o protocolo, as diretrizes de boas práticas clínicas (GCP) e todos os requisitos regulamentares aplicáveis. As aprovações serão obtidas do KEMRI ERC e do CDC IRB.