Terapeutisk effektstudie av AL och DP i västra Kenya

Mål & mål

Syfte: Att bedöma den terapeutiska effekten av AL och DP för symtomatiska, okomplicerade P. falciparum-infektioner bland barn baserat på parasitologiska, kliniska och hematologiska parametrar.

Mål

i. För att mäta den kliniska och parasitologiska effekten av AL och DP bland patienter i åldern 6-59 månader med symtomatisk, okomplicerad P. falciparum malaria,

1. Primär effektmått: PCR-korrigerad parasitemi dag 42, adekvat kliniskt och parsitologiskt svar (ACPR)

2. Sekundära effektmått:

   • Bestäm andelen barn med tidig behandlingssvikt (ETF) och sen behandlingssvikt (LTF) genom att bestämma förekomsten av parasitemi dag 3, 7, 14, 28, 35 och 42
   • Att bestämma frekvensen av befintliga molekylära markörer för läkemedelsresistens och identifiera nya molekylära markörer
   • Utvärdera läkemedelskoncentrationen på dag 7
   • Utvärdera varaktigheten av malaria HRP2/pLDH RDT-positivitet efter lämplig behandling med AL och DP

Design och metoddesign: Randomiserad öppen klinisk prövning.

1. Studieplats. Studien kommer att genomföras på sjukhus och/eller kliniker i västra Kenya. Denna region i Kenya har en av de högsta förekomsterna av malaria i Kenya. Beslutet av platsen/platserna för varje studie kommer att bestämmas innan varje studie påbörjas och av kriterier som inkluderar: 1) tillräckligt antal barn <5 år gamla som uppträdde på platsen med symtomatisk, okomplicerad malaria under det föregående året, 2) ≥20 barn som kommer till studieplatsen med symtomatisk laboratoriebekräftad malaria per vecka, och 3) personalens vilja att delta i prövningen inklusive de kliniska och laboratoriemässiga aspekterna.
2. Studera befolkning. Populationen av intresse består av patienter i åldern 6-59 månader som diagnostiserats med symtomatisk, okomplicerad P. falciparum malariakonsultation vid studieplatsen, och vars föräldrar eller vårdnadshavare ger tillstånd till studieinkludering.
3. Intervention. Deltagarna kommer att randomiseras för att få en standardviktbaserad regim av: (1) artemeter-lumefantrin (Coartem®, Novartis Pharmaceuticals Corporation, Missouri, USA) eller (2) dihydroartemisinin-piperakin (Duo-Cotecxin®, Holley-Cotec Pharmaceuticals, Peking, Kina).

4. Samtycke och screening. Föräldrar/vårdnadshavare till patienter som kommer till poliklinikerna med en klinisk diagnos av okomplicerad malaria kommer att kontaktas av en gruppmedlem och fråga om de skulle vara intresserade av att gå med i forskningsstudien. Teammedlemmen kommer att förklara syftet och procedurerna för studien, kommer att granska inklusions- och uteslutningskriterierna med föräldern/vårdgivaren, och om patienten är berättigad, och patienten/vårdgivaren samtycker, kommer han att administrera samtycket till föräldern/ väktare.

   Procedurer för studieregistrering:

   - Patienten kommer att tilldelas ett unikt studieidentifikationsnummer; detta kommer att användas för att identifiera alla formulär och blodprover från den patienten

   • Barn kommer att utvärderas av klinisk personal för andra tecken på febersjukdom än malaria, och tecken på allvarlig sjukdom/farotecken
   • Demografiska och kliniska data kommer att föras in i en standardiserad form, inklusive ålder, kön, axillär temperatur, längd och kroppsvikt
   • Ett fingerstick kommer att utföras för att förbereda ett tjockt och ett tunt blodutstryk för mikroskopi, malaria RDT, hemoglobinbestämning med HemoCue® och ett filterpappersblod för senare PCR-testning; den totala blodvolymen som samlas in kommer att vara <500 mikroliter.
   • Blodutstryk: Det första tjocka utstryket kommer att färgas med 10 % Giemsa och snabbt bedömas för förekomst av malariaparasitemi och en uppskattning av parasitdensiteten.
5. Randomisering & Blindning. Barn kommer att blockeras randomiseras till en av studiearmarna. Tilldelningen kommer att bli blind endast för mikroskopister som läser blodfilmerna.

Kliniska procedurer.

1. Efter bekräftelse av anmälan:

   1. För att enkelt identifiera patienter i samhället kommer digitala fotografier av både barnet och förälder/vårdnadshavare att tas för att verifiera barnets identitet vid upprepade besök
   2. Efter randomisering (dag 0) kommer varje barn att få den (första) dagliga dosen av studiemedicin under direkt observation och kommer att övervakas för kräkningar i 30 minuter. Om ett barn kräks inom 30 minuter efter att ha fått sin initiala dos, kommer barnet att behandlas med samma dos medicin och observeras i ytterligare 30 minuter. Om kräkningarna fortsätter, kommer barnet att dras ur studien och ges räddningsmedicin.
   3. Om barnet tar AL, kommer föräldern att få kvällsdosen att administrera hemma. Studiepersonal kommer att försöka bekräfta efterlevnad genom att:

1. Ringer förälder/vårdnadshavare två gånger för att påminna om att dosera barnet
2. Be förälder/vårdnadshavare att återvända med blisterförpackningen så att en studiemedlem kan visualisera antalet återstående doser
3. Ge föräldern/vårdnadshavaren en reservdos i händelse av att barnet kräks dosen; begära att föräldern/vårdnadshavaren lämnar tillbaka den extra dosen dag 7 för att förhindra administrering av den extra dosen.

b. Uppföljning

1. Varje barn kommer tillbaka dag 1 och 2 för efterföljande doser. Kliniska omvärderingar kommer att göras dagarna 1-3, 7 och sedan varje vecka till och med dag 42.
2. Patienter kommer att uppmanas att återvända vilken dag eller natt som helst under uppföljningsperioden om symtomen återkommer och att inte vänta på schemalagda besöksdagar. Vi kommer att ringa barnets förälder/vårdnadshavare dagen innan besöket för att påminna dem om att komma till kliniken. Patienter som inte kommer till studieplatsen för uppföljningsbesök kommer att följas hemma inom 24 timmar.

3. Föräldrar kommer att få ersättning för transport enligt KEMRI/CDC-riktlinjer för varje besök för att täcka sina resekostnader, och ett långvarigt insekticidbehandlat sängnät kommer att erbjudas till föräldern till varje inskrivet barn vid tidpunkten för registreringen.

   c. Blodprover.

   Blodfilmer för parasitantal kommer att tas och undersökas dag 0, 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35 och 42, dag 1 vid tecken/symtom på allvarlig malaria, och någon annan dag om patienten återkommer spontant med feber eller förvärrade symtom. Hemoglobinstatus kommer att mätas dag 0, 7, 14, 28 och 42. En blodfläck av filterpapper eller blod som samlats in i ett mikrotainerrör (<1 ml blod) kommer att samlas in på dag 7 för att bedöma läkemedelsnivåer, och dessutom på dag 0, och efter dag 7 för att bedöma parasitgenotyper vid sena kliniska misslyckanden ; Ytterligare filterpappersprover kommer att samlas in efter dag 3 i händelse av behandlingsmisslyckande och används för att testa för parasitarter och polymorfism för att skilja mellan återinfektion och återväxt och för molekylära markörer för läkemedelsresistens enligt beskrivningen nedan.

   Räddningsbehandling.

   Patienter med återkommande infektion eller återinfektion under uppföljningsperioden kommer att behandlas med kinin. Patienter med svår malaria kommer att remitteras till sjukhuset för slutenvård enligt Kenyas nationella riktlinjer (för närvarande parenteralt kinin eller artesunat).

   Samtidig behandling.

   Med hjälp av vanliga klinikprocedurer kommer klinikpersonalen att ge stödjande behandling till patienterna vid behov:

   • Antipyretika kommer att ges för temperaturer > 37,5C enligt nationell policy.

   • Järnsulfat/folat kommer att ges till alla barn med hemoglobin <10 mg/dl enligt nationella riktlinjer för integrerad hantering av barnsjukdomar (IMCI)

   • Antihelminthika kommer att ges till alla barn enligt nationella IMCI-riktlinjer

   Studera slutpunkter

   Giltiga studieslutpunkter inkluderar behandlingsmisslyckande, fullbordande av uppföljningsperioden utan behandlingsmisslyckande, förlust av uppföljning, tillbakadragande från studien (frivilligt eller ofrivilligt, och protokollöverträdelse). Förlust till uppföljning uppstår när, trots alla rimliga ansträngningar, en inskriven patient som inte närvarar vid de schemalagda besöken inte kan hittas inom 3 dagar efter det schemalagda besöket.

   Hantering av oväntade eller negativa händelser.

   a. Identifiera, hantera och rapportera negativa händelser. Befintliga data tyder på att de läkemedelskombinationer som föreslås i denna studie är säkra. Kombinationen av artemeter-lumefantrin har visat sig vara säker och mycket effektiv. Kombinationen av DHA-piperakin har visat sig vara säker, med milda biverkningar, främst gastrointestinala, huvudvärk och mild QTc-förlängning. De flesta allvarliga allergiska reaktioner kan förväntas manifestera sig inom en timme efter att ha tagit dosen. Vi kommer att råda föräldrar att återkomma omedelbart om deras barn utvecklar upphöjda hudutslag (d.v.s. urtikaria) eller andningssvårigheter som tyder på en allvarlig allergisk reaktion.

   b. Akutvård. Milda biverkningar kommer att noteras i fallrapportformuläret; inga ytterligare åtgärder kommer att vidtas av studiepersonalen, förutom vid kräkningar. Vid kräkningar kommer studieläkemedlet att administreras på nytt enligt protokollet. I händelse av betydande kräkningar kommer initialt ORS (oral rehydration solution) att administreras. Om ORS inte tolereras kommer patienten att remitteras till sjukhuset för hantering. I fallet med allvarliga biverkningar (t.ex. andningssvårigheter, kramper, förändring i mental status) kommer försökspersoner också att remitteras till sjukhus för behandling. Patienter med tecken på svår malaria, ihållande kräkningar eller svåra biverkningar kommer att remitteras till sjukhuset för att få parenteral behandling med kinin och relevant stödjande behandling.

   c. Rapportera negativa händelser. Varje oönskad händelse som är allvarlig, oväntad och möjligen relaterad till forskningen, såväl som alla oförutsedda problem som involverar risker för försökspersoner eller andra och eventuella händelser av allvarliga eller fortsatta bristande efterlevnad kommer att rapporteras till KEMRI och CDC IRB, enligt sina respektive policyer för incidentrapportering. Dödliga utfall kommer att rapporteras inom 2 dagar. Ett hembesök kommer att genomföras efter ett barns död för att bedöma sjukdomens varaktighet, tecken och symtom på sjukdom.

   Laboratorieprocedurer: Polymeraskedjereaktion (PCR)

   För att skilja en återväxt (samma parasitstam) från återinfektion (olika parasitstam), kommer en genotypanalys baserad på merozoit ytprotein-1 (msp1), merozoite ytprotein 2 (msp2) och glutamatrikt protein (glurp) att göras utförs med PCR. Kapslad mutationsspecifik PCR, pyrosekvensering eller sekvensering kommer att utföras för att analysera läkemedelsresistenta mutationer. Vi kommer att undersöka artemisininresistens genom att utvärdera mutationer i P. falciparum K-13 propellergenen och potentiellt andra gener inklusive Pfcrt ,Pfmdr1.10 Vi planerar att bedöma förekomsten av dessa mutationer i de västra kenyanska parasitpopulationerna och karakterisera eventuella nya molekylära markörer när ny information dyker upp i litteraturen.

   Dataanalys

   Data kommer att analyseras med två metoder: överlevnadsanalys där barn ingår i analysen fram till sista dagen före avhopp och en analys per protokoll som exkluderar alla reinfektioner.

   Den slutliga analysen kommer att innehålla:

   - En beskrivning av de screenade patienterna och fördelningen av orsakerna till uteslutning av studien.

   • En beskrivning av de patienter som ingår i studien.
   • PCR-korrigerad och okorrigerad andel av ETF, LCF, LPF och ACPR i varje behandlingsarm vid dag 28 och dag 42 med 95 % konfidensintervall med överlevnadsanalys.
   • Frekvens av biverkningar, svår malaria, anemi och sjukhusvistelser per behandlingsarm
   • Frekvensen av molekylära markörer för läkemedelsresistens

   Etiska betänkligheter

   Forskningen kommer att utföras i enlighet med protokollet, riktlinjer för god klinisk praxis (GCP) och alla tillämpliga regulatoriska krav. Godkännanden kommer att erhållas från KEMRI ERC och CDC IRB.