서부 케냐에서 AL 및 DP의 치료 효능 연구

목표 및 목표

목표: 기생충학적, 임상적, 혈액학적 매개변수를 기반으로 어린이의 증상이 있고 복잡하지 않은 P. falciparum 감염에 대한 AL 및 DP의 치료 효능을 평가합니다.

목표

나. 6-59개월의 증상이 있고 합병증이 없는 P. falciparum 말라리아 환자에서 AL 및 DP의 임상적 및 기생충학적 효능을 측정하기 위해,

1. 1차 효능 종점: 42일까지 PCR 보정된 기생충혈증, 적절한 임상 및 기생충학적 반응(ACPR)

2. 2차 효능 종점:

   • 3일, 7일, 14일, 28일, 35일 및 42일에 기생충혈증의 존재를 확인하여 조기 치료 실패(ETF) 및 후기 치료 실패(LTF)가 있는 아동의 비율을 결정합니다.
   • 약물 내성에 대한 기존 분자 마커의 빈도를 결정하고 새로운 분자 마커를 식별하기 위해
   • 7일차에 약물 농도 수준 평가
   • AL 및 DP로 적절한 치료 후 말라리아 HRP2/pLDH RDT 양성 기간 평가

디자인 및 방법론 디자인: 무작위 오픈 라벨 임상 시험.

1. 연구 사이트. 이 연구는 케냐 서부의 병원 및/또는 진료소에서 실시될 것입니다. 케냐의 이 지역은 케냐에서 말라리아 유병률이 가장 높은 지역 중 하나입니다. 각 연구에 대한 장소(들)의 결정은 각 연구의 시작 전에 다음을 포함한 기준에 따라 결정됩니다. 2) 주당 증상이 있는 실험실에서 말라리아로 확인된 20명 이상의 어린이가 연구 현장에 출석하고, 3) 임상 및 실험실 측면을 포함하여 임상시험에 참여하려는 직원의 의지.
2. 연구 인구. 관심 있는 모집단은 연구 사이트에서 증상이 있고 합병증이 없는 P. falciparum 말라리아 상담으로 진단되고 부모 또는 보호자가 연구 포함을 허가한 6-59개월의 환자로 구성됩니다.
3. 간섭. 참가자는 무작위로 (1) 아르테메테르-루메판트린(Coartem®, Novartis Pharmaceuticals Corporation, Missouri, USA) 또는 (2) 디하이드로아르테미시닌-피페라퀸(Duo-Cotecxin®, Holley-Cotec Pharmaceuticals, 중국 베이징).

4. 동의 및 심사. 단순한 말라리아의 임상적 진단을 받고 외래 진료소에 오는 환자의 부모/보호자는 팀원이 접근하여 연구 참여에 관심이 있는지 물어볼 것입니다. 팀원은 연구의 목적과 절차를 설명하고, 부모/보호자와 함께 포함 및 제외 기준을 검토하고, 환자가 자격이 있고 환자/보호자가 동의하는 경우 부모/보호자에게 동의를 전달합니다. 보호자.

   연구 등록 절차:

   - 환자에게는 고유한 연구 식별 번호가 할당됩니다. 이것은 해당 환자의 모든 형태와 혈액 샘플을 식별하는 데 사용됩니다.

   • 어린이는 말라리아 이외의 열성 질환의 징후 및 심각한 질병/위험 징후의 징후에 대해 임상 직원에 의해 평가됩니다.
   • 인구 통계 및 임상 데이터는 연령, 성별, 겨드랑이 온도, 키 및 체중을 포함하여 표준화된 형식으로 입력됩니다.
   • 현미경 검사, 말라리아 RDT, HemoCue®에 의한 헤모글로빈 측정, 차후 PCR 테스트를 위한 여과지 혈액을 위한 두껍고 얇은 혈액 도말을 준비하기 위해 손가락을 찔러야 합니다. 수집된 총 혈액량은 <500 마이크로리터입니다.
   • 혈액 도말: 첫 번째 두꺼운 도말은 10% Giemsa로 염색하고 말라리아 기생충의 존재와 기생충 밀도의 추정치를 신속하게 평가합니다.
5. 무작위화 및 맹검. 어린이는 연구 부문 중 하나에 블록 무작위 배정됩니다. 할당은 혈액 필름을 읽는 현미경 검사자에게만 눈이 멀게 됩니다.

임상 절차.

1. 등록 확인 후:

   1. 지역사회에서 환자를 쉽게 식별할 수 있도록 아동과 부모/보호자의 디지털 사진을 찍어 재방문 시 아동의 신원을 확인합니다.
   2. 무작위화(0일) 후, 각 아동은 직접 관찰하에 연구 약물의 (첫 번째) 일일 용량을 투여받고 30분 동안 구토에 대해 모니터링됩니다. 어린이가 초기 용량 투여 후 30분 이내에 구토를 하면 동일한 용량의 약물을 다시 투여하고 추가로 30분 동안 관찰합니다. 구토가 계속되면 아동은 연구에서 제외되고 구조 약물이 투여됩니다.
   3. 자녀가 AL을 복용하는 경우 부모는 집에서 관리할 저녁 용량을 받게 됩니다. 연구 담당자는 다음을 통해 준수 확인을 시도합니다.

1. 부모/보호자에게 두 번 전화하여 어린이에게 투약하도록 상기시킵니다.
2. 연구 구성원이 남은 용량을 시각화할 수 있도록 부모/보호자에게 블리스터 팩을 가지고 돌아올 것을 요청합니다.
3. 어린이가 복용량을 토할 경우를 대비하여 부모/보호자에게 예비 복용량을 제공하십시오. 추가 용량 투여를 방지하기 위해 부모/보호자에게 7일째에 추가 용량을 반환하도록 요청하십시오.

비. 후속 조치

1. 각 어린이는 후속 투여를 위해 1일과 2일에 돌아올 것입니다. 임상적 재평가는 1-3일, 7일에 그리고 나서 42일까지 매주 이루어집니다.
2. 증상이 다시 나타나면 환자는 후속 조치 기간 동안 낮이나 밤에 다시 방문하고 예정된 방문 날짜를 기다리지 않도록 조언받을 것입니다. 방문 전날 아동의 부모/보호자에게 전화를 걸어 진료소에 오도록 상기시켜 드립니다. 후속 방문을 위해 연구 장소에 나타나지 않는 환자는 24시간 이내에 집에서 추적될 것입니다.

3. 부모는 여행 경비를 충당하기 위해 방문할 때마다 KEMRI/CDC 지침에 따라 교통비를 환급받게 되며, 등록 시 각 등록 자녀의 부모에게 오래 지속되는 살충 처리된 모기장을 제공합니다.

   씨. 혈액 샘플.

   0일, 2일, 3일, 7일, 14일, 21일, 28일, 35일, 42일째, 중증 말라리아 징후/증상이 있는 경우 1일째, 다른 날 환자는 열이 나거나 증상이 악화되면서 자발적으로 돌아옵니다. 헤모글로빈 상태는 0일, 7일, 14일, 28일 및 42일에 측정됩니다. 마이크로테이너 튜브(<1ml 혈액)에 수집된 여과지 혈액 반점 또는 혈액은 약물 수준을 평가하기 위해 7일째에 수집되고 추가로 0일째 및 후기 임상 실패 설정에서 기생충 유전자형을 평가하기 위해 7일 후에 수집됩니다. ; 추가 여과지 샘플은 치료 실패의 경우 3일 후에 수집되고 기생충 종 및 다형성을 테스트하여 재감염과 재발을 구별하고 아래에 설명된 약물 내성의 분자 마커에 대해 테스트하는 데 사용됩니다.

   구조 치료.

   후속 기간 동안 재발성 감염 또는 재감염이 있는 환자는 퀴닌으로 치료됩니다. 중증 말라리아 환자는 케냐 국가 지침(현재 비경구 퀴닌 또는 아르테수네이트)에 따라 입원 치료를 위해 병원으로 이송됩니다.

   병용 치료.

   표준 클리닉 절차를 사용하여 클리닉 직원은 필요에 따라 환자에게 지지 치료를 시행합니다.

   • 국가 정책에 따라 체온이 37.5C ​​이상일 경우 해열제를 투여합니다.

   • 국가 소아 질병 통합 관리(IMCI) 지침에 따라 헤모글로빈이 10mg/dl 미만인 모든 어린이에게 황산제일철/엽산을 제공합니다.

   • 국가 IMCI 지침에 따라 모든 어린이에게 구충제를 제공합니다.

   연구 종점

   유효한 연구 종점에는 치료 실패, 치료 실패 없이 추적 기간 완료, 추적 실패, 연구 중단(자발적 또는 비자발적, 프로토콜 위반)이 포함됩니다. 모든 합당한 노력에도 불구하고 예정된 방문에 참석하지 않은 등록된 환자를 예정된 방문 3일 이내에 찾을 수 없는 경우 후속 조치 손실이 발생합니다.

   예상치 못한 부작용 또는 부작용의 처리.

   ㅏ. 부작용 식별, 관리 및 보고. 기존 데이터는 이 연구에서 제안된 약물 조합이 안전함을 시사합니다. 아르테메테르-루메판트린의 조합은 안전하고 매우 효과적인 것으로 나타났습니다. DHA-피페라퀸의 조합은 주로 위장관, 두통 및 가벼운 QTc 연장과 같은 경미한 부작용과 함께 안전한 것으로 나타났습니다. 대부분의 심각한 알레르기 반응은 복용 후 1시간 이내에 나타날 것으로 예상됩니다. 자녀에게 심한 알레르기 반응을 암시하는 발진(예: 두드러기) 또는 호흡 곤란이 발생하는 경우 즉시 방문하도록 부모에게 조언할 것입니다.

   비. 응급 치료. 증례 보고 양식에 경미한 부작용이 기록됩니다. 구토의 경우를 제외하고 연구 직원은 더 이상의 조치를 취하지 않을 것입니다. 구토의 경우, 프로토콜에 따라 연구 약물을 재투여할 것입니다. 심각한 구토의 경우 초기에 ORS(경구 수분 보충 용액)를 투여합니다. ORS가 허용되지 않는 경우 환자는 관리를 위해 병원에 의뢰됩니다. 중증 부작용(예: 호흡 곤란, 경련, 정신 상태 변화)의 경우, 피험자는 관리를 위해 병원으로 이송됩니다. 중증 말라리아, 지속적인 구토 또는 심각한 부작용의 징후가 있는 환자는 병원에 의뢰되어 퀴닌 및 관련 지지 요법으로 비경구 요법을 받게 됩니다.

   씨. 부작용 보고. 심각하고 예상하지 못했으며 연구와 관련이 있을 수 있는 부작용, 피험자 또는 타인에 대한 위험과 관련된 예상치 못한 문제, 심각하거나 지속적인 비준수 발생은 KEMRI 및 CDC IRB에 보고됩니다. 사건 보고에 대한 각자의 정책. 치명적인 결과는 2일 이내에 보고됩니다. 질병의 지속 기간, 질병의 징후 및 증상을 평가하기 위해 아동의 사망 후 가정 방문이 실시됩니다.

   실험실 절차: 중합효소 연쇄 반응(PCR)

   재발(동일한 기생충 균주)과 재감염(다른 기생충 균주)을 구별하기 위해 메로조이트 표면 단백질-1(msp1), 메로조이트 표면 단백질 2(msp2) 및 글루타메이트가 풍부한 단백질(glurp)을 기반으로 한 유전형 분석은 PCR에 의해 수행됩니다. 중첩된 돌연변이 특이적 PCR, 파이로시퀀싱 또는 시퀀싱을 수행하여 약물 내성 돌연변이를 분석합니다. 우리는 P. falciparum K-13 프로펠러 유전자 및 잠재적으로 Pfcrt , Pfmdr1.10을 포함한 다른 유전자의 돌연변이를 평가하여 아르테미시닌 내성을 조사할 것입니다. 우리는 서부 케냐 기생충 개체군에서 이러한 돌연변이의 존재를 평가하고 문헌에 새로운 정보가 나타날 때 잠재적인 새로운 분자 마커를 특성화할 계획입니다.

   데이터 분석

   데이터는 두 가지 방법을 사용하여 분석됩니다: 아동이 탈락 전 마지막 날까지 분석에 포함되는 생존 분석 및 모든 재감염을 제외한 프로토콜별 분석.

   최종 분석에는 다음이 포함됩니다.

   - 선별된 환자에 대한 설명 및 연구 제외 이유의 분포.

   • 연구에 포함된 환자에 대한 설명.
   • 생존 분석을 사용하여 95% 신뢰 구간에서 28일 및 42일에 각 치료군에서 ETF, LCF, LPF 및 ACPR의 PCR 보정 및 비보정 비율.
   • 치료군별 부작용, 중증 말라리아, 빈혈, 입원 빈도
   • 약물 내성에 대한 분자 마커의 빈도

   윤리적 고려 사항

   연구는 프로토콜, GCP(Good Clinical Practice) 지침 및 적용 가능한 모든 규제 요건을 준수하여 수행됩니다. KEMRI ERC 및 CDC IRB에서 승인을 받습니다.