Terapeutisk effektivitetsundersøgelse af AL og DP i det vestlige Kenya

Mål og mål

Formål: At vurdere den terapeutiske effekt af AL og DP for symptomatiske, ukomplicerede P. falciparum-infektioner blandt børn baseret på parasitologiske, kliniske og hæmatologiske parametre.

Mål

jeg. At måle den kliniske og parasitologiske effekt af AL og DP blandt patienter i alderen 6-59 måneder med symptomatisk, ukompliceret P. falciparum malaria,

1. Primært effektmål: PCR-korrigeret parasitæmi på dag 42, det tilstrækkelige kliniske og parsitologiske respons (ACPR)

2. Sekundære effektmål:

   • Bestem andelen af ​​børn med tidlig behandlingssvigt (ETF) og sen behandlingssvigt (LTF) ved at bestemme tilstedeværelsen af ​​parasitæmi på dag 3, 7, 14, 28, 35 og 42
   • At bestemme hyppigheden af ​​eksisterende molekylære markører for lægemiddelresistens og identificere nye molekylære markører
   • Evaluer lægemiddelkoncentrationsniveauer på dag 7
   • Evaluer varigheden af ​​malaria HRP2/pLDH RDT-positivitet efter passende behandling med AL og DP

Design og metodologi Design: Randomiseret åbent klinisk forsøg.

1. Studiested. Undersøgelsen vil blive udført på hospitaler og/eller klinikker i det vestlige Kenya. Denne region i Kenya har noget af den højeste forekomst af malaria i Kenya. Beslutningen af ​​stedet/stederne for hver undersøgelse vil blive bestemt forud for påbegyndelsen af ​​hver undersøgelse og ud fra kriterier, herunder: 1) tilstrækkeligt antal børn <5 år, der præsenterer stedet med symptomatisk, ukompliceret malaria i det foregående år, 2) ≥20 børn, der præsenterer undersøgelsesstedet med symptomatisk laboratoriebekræftet malaria om ugen, og 3) personalets villighed til at deltage i forsøget, herunder de kliniske og laboratoriemæssige aspekter.
2. Studiepopulation. Populationen af ​​interesse består af patienter i alderen 6-59 måneder diagnosticeret med symptomatisk, ukompliceret P. falciparum malariakonsultation på undersøgelsesstedet, og hvis forældre eller værger giver tilladelse til undersøgelsesinddragelse.
3. Intervention. Deltagerne vil blive randomiseret til at modtage et standard vægtbaseret regime af: (1) artemether-lumefantrin (Coartem®, Novartis Pharmaceuticals Corporation, Missouri, USA) eller (2) dihydroartemisinin-piperaquin (Duo-Cotecxin®, Holley-Cotec Pharmaceuticals, Beijing, Kina).

4. Samtykke og screening. Forældre/værger til patienter, der præsenterer ambulatoriet med en klinisk diagnose af ukompliceret malaria, vil blive kontaktet af et teammedlem og spurgt, om de ville være interesserede i at deltage i forskningsstudiet. Teammedlemmet vil forklare formålet med og procedurerne for undersøgelsen, vil gennemgå inklusions- og eksklusionskriterierne med forælderen/plejeren, og hvis patienten er berettiget, og patienten/plejeren er enig, vil han derefter administrere samtykket til forælderen/ værge.

   Studietilmeldingsprocedurer:

   - Patienten vil blive tildelt et unikt undersøgelses identifikationsnummer; dette vil blive brugt til at identificere alle former og blodprøver fra den pågældende patient

   • Børn vil blive evalueret af klinisk personale for andre tegn på febersygdom end malaria og tegn på alvorlig sygdom/faretegn
   • Demografiske og kliniske data vil blive indtastet i en standardiseret form, herunder alder, køn, aksillær temperatur, højde og kropsvægt
   • Et fingerstik vil blive udført for at forberede en tyk og en tynd blodudstrygning til mikroskopi, malaria RDT, hæmoglobinbestemmelse ved HemoCue® og et filterpapirblod til senere PCR-testning; det samlede opsamlede blodvolumen vil være <500 mikroliter.
   • Blodudstrygning: Den første tykke udstrygning vil blive farvet med 10 % Giemsa og hurtigt vurderet for tilstedeværelsen af ​​malariaparasitæmi og et estimat af parasitdensiteten.
5. Randomisering og blinding. Børn vil blive blokrandomiseret til en af ​​undersøgelsens arme. Tildelingen vil kun blive blindet for mikroskopister, der læser blodfilmene.

Kliniske procedurer.

1. Efter bekræftelse af tilmelding:

   1. For let at identificere patienter i samfundet, vil der blive taget digitalt fotografi af både barnet og forælder/værge for at bekræfte barnets identitet ved gentagne besøg
   2. Efter randomisering (dag 0) vil hvert barn modtage den (første) daglige dosis af undersøgelsesmedicin under direkte observation og vil blive overvåget for opkastning i 30 minutter. Hvis et barn kaster op inden for 30 minutter efter at have modtaget deres startdosis, vil barnet blive behandlet igen med den samme dosis medicin og observeret i yderligere 30 minutter. Hvis opkastningen fortsætter, vil barnet blive trukket ud af undersøgelsen og givet redningsmedicin.
   3. Hvis barnet tager AL, vil forælderen få aftendosis til at administrere derhjemme. Undersøgelsespersonale vil forsøge at bekræfte overholdelse ved at:

1. Ringer til forælder/værge to gange for at minde om at dosere barnet
2. Bed forælderen/værgen om at returnere med blisterpakningen, så et studiemedlem kan visualisere antallet af resterende doser
3. Giv forælder/værge en reservedosis i tilfælde af, at barnet kaster dosen op; anmode forælder/værge om at returnere den ekstra dosis på dag 7 for at forhindre administration af den ekstra dosis.

b. Opfølgning

1. Hvert barn vender tilbage på dag 1 og 2 for efterfølgende doser. Kliniske revurderinger vil blive foretaget på dag 1-3, 7 og derefter ugentligt indtil dag 42 inklusive.
2. Patienter vil blive rådet til at vende tilbage på en hvilken som helst dag eller nat i opfølgningsperioden, hvis symptomerne vender tilbage, og ikke at vente på planlagte besøgsdage. Vi ringer til barnets forælder/værge dagen før besøget for at minde dem om at komme på klinikken. Patienter, der ikke møder op på undersøgelsesstedet for opfølgningsbesøg, vil blive fulgt hjemme inden for 24 timer.

3. Forældre vil blive refunderet for transport i henhold til KEMRI/CDC-retningslinjer for hvert besøg for at dække deres rejseudgifter, og et langtidsholdbart insekticidbehandlet sengenet vil blive tilbudt forælderen til hvert tilmeldt barn på tidspunktet for tilmeldingen.

   c. Blodprøver.

   Blodfilm for parasittælling vil blive taget og undersøgt på dag 0, 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35 og 42, på dag 1 i tilfælde af tegn/symptomer på alvorlig malaria, og på en hvilken som helst anden dag, hvis patienten vender spontant tilbage med feber eller forværrede symptomer. Hæmoglobinstatus vil blive målt på dag 0, 7, 14, 28 og 42. En filterpapirblodplet eller blod opsamlet i et mikrotainerrør (<1 ml blod) vil blive opsamlet på dag 7 for at vurdere lægemiddelniveauer og desuden på dag 0 og efter dag 7 for at vurdere parasitgenotyper i forbindelse med sene kliniske fejl ; Yderligere filtrerpapirprøver vil blive indsamlet efter dag 3 i tilfælde af behandlingssvigt og brugt til at teste for parasitarter og polymorfi for at skelne mellem geninfektion og genudbrud og for molekylære markører for lægemiddelresistens som beskrevet nedenfor.

   Redningsbehandling.

   Patienter med recuderende infektion eller geninfektion i opfølgningsperioden vil blive behandlet med kinin. Patienter med svær malaria vil blive henvist til hospitalet til indlagt behandling i henhold til Kenyas nationale retningslinjer (i øjeblikket parenteralt kinin eller artesunat).

   Samtidig behandling.

   Ved at bruge standard klinikprocedurer vil klinikpersonalet administrere understøttende behandling til patienter efter behov:

   • Antipyretika vil blive givet til temperaturer > 37,5C i henhold til national politik.

   • Jernsulfat/folat vil blive givet til alle børn med hæmoglobin <10 mg/dl i henhold til nationale retningslinjer for integreret behandling af børnesygdomme (IMCI)

   • Anti-helminthika vil blive givet til alle børn i henhold til de nationale IMCI-retningslinjer

   Undersøgelses endepunkter

   Gyldige undersøgelsesslutpunkter inkluderer behandlingssvigt, afslutning af opfølgningsperioden uden behandlingssvigt, tab af opfølgning, tilbagetrækning fra undersøgelsen (frivillig eller ufrivillig og protokolbrud). Tab til opfølgning opstår, når en tilmeldt patient, som ikke deltager i de planlagte besøg, trods alle rimelige anstrengelser ikke kan findes inden for 3 dage efter det planlagte besøg.

   Håndtering af uventede eller uønskede hændelser.

   en. Identificering, håndtering og rapportering af uønskede hændelser. Eksisterende data tyder på, at de lægemiddelkombinationer, der foreslås i denne undersøgelse, er sikre. Kombinationen af ​​artemether-lumefantrin har vist sig at være sikker og yderst effektiv. Kombinationen af ​​DHA-piperaquin har vist sig at være sikker med milde bivirkninger, primært gastrointestinale, hovedpine og mild QTc-forlængelse. De fleste alvorlige allergiske reaktioner forventes at manifestere sig inden for en time efter indtagelse af dosis. Vi vil råde forældre til at vende tilbage med det samme, hvis deres barn udvikler et hævet udslæt (dvs. nældefeber) eller åndedrætsbesvær, der tyder på en alvorlig allergisk reaktion.

   b. Akut pleje. Milde bivirkninger vil blive noteret i sagsrapporten; undersøgelsespersonalet vil ikke foretage sig yderligere, undtagen i tilfælde af opkastning. Ved opkastning vil undersøgelsesmedicinen blive genadministreret i henhold til protokollen. I tilfælde af betydelig opkastning vil initialt ORS (oral rehydration solution) blive administreret. Hvis ORS ikke tolereres, vil patienten blive henvist til hospitalet til behandling. I tilfælde af en alvorlig bivirkning (f.eks. åndedrætsbesvær, kramper, ændring i mental status), vil forsøgspersoner også blive henvist til hospitalet til behandling. Patienter med tegn på svær malaria, vedvarende opkastning eller alvorlige bivirkninger vil blive henvist til hospitalet for at modtage parenteral behandling med kinin og relevante understøttende behandlinger.

   c. Indberetning af uønskede hændelser. Enhver uønsket hændelse, som er alvorlig, uventet og muligvis relateret til forskningen, såvel som eventuelle uventede problemer, der involverer risici for forsøgspersoner eller andre og enhver forekomst af alvorlig eller vedvarende manglende overholdelse, vil blive rapporteret til KEMRI og CDC IRB i henhold til deres respektive politikker for hændelsesrapportering. Dødelige udfald vil blive rapporteret inden for 2 dage. Et hjemmebesøg vil blive gennemført efter et barns død for at vurdere sygdommens varighed, tegn og symptomer på sygdom.

   Laboratorieprocedurer: Polymerase Chain Reaction (PCR)

   For at differentiere en gendannelse (samme parasitstamme) fra reinfektion (anden parasitstamme), vil en genotypisk analyse baseret på merozoitoverfladeprotein-1 (msp1), merozoitoverfladeprotein 2 (msp2) og glutamatrigt protein (glurp) blive foretaget. udført ved PCR. Nested mutationsspecifik PCR, pyrosequencing eller sekventering vil blive udført for at analysere lægemiddelresistente mutationer. Vi vil undersøge artemisininresistens ved at evaluere mutationer i P. falciparum K-13 propellergenet og potentielt andre gener, herunder Pfcrt ,Pfmdr1.10 Vi planlægger at vurdere tilstedeværelsen af ​​disse mutationer i de vestlige kenyanske parasitpopulationer og karakterisere eventuelle potentielle nye molekylære markører, efterhånden som ny information dukker op i litteraturen.

   Dataanalyse

   Data vil blive analyseret ved hjælp af to metoder: overlevelsesanalyse, hvor børn indgår i analysen indtil sidste dag før frafald og en pr-protokolanalyse, der ekskluderer alle reinfektioner.

   Den endelige analyse vil omfatte:

   - En beskrivelse af de screenede patienter og fordelingen af ​​årsagerne til udelukkelse af undersøgelsen.

   • En beskrivelse af de patienter, der indgår i undersøgelsen.
   • PCR-korrigerede og ukorrigerede andel af ETF, LCF, LPF og ACPR i hver behandlingsarm på dag 28 og dag 42 med 95 % konfidensintervaller ved brug af overlevelsesanalyse.
   • Hyppighed af bivirkninger, svær malaria, anæmi og indlæggelser efter behandlingsarm
   • Hyppigheden af ​​molekylære markører for lægemiddelresistens

   Etiske overvejelser

   Forskningen vil blive udført i overensstemmelse med protokollen, retningslinjer for god klinisk praksis (GCP) og alle gældende lovkrav. Godkendelser vil blive opnået fra KEMRI ERC og CDC IRB.