Исследование терапевтической эффективности AL и DP в Западной Кении

Цель и задачи

Цель: оценить терапевтическую эффективность АЛ и ДП при симптоматических неосложненных инфекциях, вызванных P. falciparum, у детей на основе паразитологических, клинических и гематологических параметров.

Цели

я. Для измерения клинической и паразитологической эффективности AL и DP у пациентов в возрасте 6-59 месяцев с симптоматической неосложненной малярией, вызванной P. falciparum,

1. Первичная конечная точка эффективности: скорректированная ПЦР паразитемия к 42 дню, адекватный клинический и парзитологический ответ (ACPR)

2. Вторичные конечные точки эффективности:

   • Определить долю детей с ранней неудачей лечения (ETF) и поздней неудачей лечения (LTF) путем определения наличия паразитемии на 3, 7, 14, 28, 35 и 42 дни.
   • Определить частоту встречаемости существующих молекулярных маркеров лекарственной устойчивости и выявить новые молекулярные маркеры.
   • Оценить уровни концентрации препарата на 7-й день
   • Оценить продолжительность положительного результата БДТ на малярию HRP2/pLDH после соответствующего лечения AL и DP

Дизайн и методология Дизайн: рандомизированное открытое клиническое исследование.

1. Учебный сайт. Исследование будет проводиться в больницах и/или клиниках западной Кении. В этом регионе Кении самая высокая заболеваемость малярией в Кении. Решение о месте(ах) для каждого исследования будет определяться перед началом каждого исследования и критериями, включая: 1) достаточное количество детей в возрасте до 5 лет, обратившихся в учреждение с симптомами неосложненной малярии в предыдущем году, 2) ≥20 детей, поступающих в исследовательский центр с клинически подтвержденной лабораторно подтвержденной малярией в неделю, и 3) готовность персонала участвовать в исследовании, включая клинические и лабораторные аспекты.
2. Изучение населения. Исследуемая популяция состоит из пациентов в возрасте 6–59 месяцев с диагнозом симптоматической неосложненной малярии, вызванной P. falciparum, которые обращаются за консультацией в исследовательский центр и чьи родители или опекуны дают разрешение на включение в исследование.
3. Вмешательство. Участники будут рандомизированы для получения стандартной схемы лечения, основанной на весе: (1) артеметер-люмефантрин (Coartem®, Novartis Pharmaceuticals Corporation, Миссури, США) или (2) дигидроартемизинин-пиперахин (Duo-Cotecxin®, Holley-Cotec Pharmaceuticals, Пекин, Китай).

4. Согласие и проверка. Родителям/опекунам пациентов, обращающихся в амбулаторные клиники с клиническим диагнозом неосложненной малярии, будет подходить член команды и спрашивать, заинтересованы ли они в присоединении к исследованию. Член команды объяснит цель и процедуры исследования, рассмотрит критерии включения и исключения вместе с родителем/опекуном, и, если пациент соответствует критериям, и пациент/опекун согласен, затем передаст согласие родителю/опекуну. опекун.

   Процедуры зачисления на обучение:

   - Пациенту будет присвоен уникальный идентификационный номер исследования; это будет использоваться для идентификации всех форм и образцов крови от этого пациента

   • Дети будут обследованы клиническим персоналом на наличие признаков лихорадочного заболевания, кроме малярии, а также признаков тяжелого заболевания/опасных признаков.
   • Демографические и клинические данные будут введены в стандартизированную форму, включая возраст, пол, подмышечную температуру, рост и массу тела.
   • Для подготовки толстого и тонкого мазка крови для микроскопии, БДТ на малярию, определения гемоглобина с помощью HemoCue® и крови на фильтровальной бумаге для последующего ПЦР-теста будет выполнен укол из пальца; общий объем собранной крови будет <500 мкл.
   • Мазок крови: первый толстый мазок окрашивают 10% раствором Гимза и быстро оценивают на наличие малярийных паразитемий и оценивают плотность паразитов.
5. Рандомизация и ослепление. Дети будут рандомизированы в одну из групп исследования. Распределение будет скрыто только для микроскопистов, читающих мазки крови.

Клинические процедуры.

1. После подтверждения регистрации:

   1. Чтобы легко идентифицировать пациентов в сообществе, будет сделана цифровая фотография как ребенка, так и родителя / опекуна, чтобы подтвердить личность ребенка при повторных посещениях.
   2. После рандомизации (день 0) каждый ребенок получит (первую) суточную дозу исследуемого препарата под непосредственным наблюдением, и в течение 30 минут будет наблюдаться рвота. Если у ребенка рвота в течение 30 минут после получения начальной дозы, ребенку будет назначена повторная терапия той же дозой лекарства и наблюдение в течение дополнительных 30 минут. Если рвота не прекращается, ребенок будет исключен из исследования и ему будет дано спасательное лекарство.
   3. Если ребенок принимает AL, родителю дадут вечернюю дозу для приема дома. Исследовательский персонал попытается подтвердить приверженность:

1. Дважды позвонить родителю/опекуну, чтобы напомнить ребенку о дозе
2. Попросите родителя/опекуна вернуться с блистерной упаковкой, чтобы участник исследования мог визуализировать количество оставшихся доз.
3. Дайте родителю/опекуну резервную дозу на случай, если у ребенка вырвет дозу; попросить родителя/опекуна вернуть дополнительную дозу на 7-й день, чтобы предотвратить введение дополнительной дозы.

б. Следовать за

1. Каждый ребенок вернется в дни 1 и 2 для последующих доз. Клинические повторные оценки будут проводиться в дни 1-3, 7, а затем еженедельно до дня 42 включительно.
2. Пациентам будет рекомендовано вернуться в любой день или ночь в течение периода наблюдения, если симптомы вернутся, и не ждать запланированных дней посещения. Мы позвоним родителям/опекунам ребенка за день до визита, чтобы напомнить им о необходимости прийти в клинику. Пациенты, которые не явились в исследовательский центр для последующих посещений, будут наблюдаться дома в течение 24 часов.

3. В соответствии с рекомендациями KEMRI/CDC родители будут возмещать транспортные расходы при каждом посещении, чтобы покрыть свои дорожные расходы, а родителям каждого зачисленного ребенка во время регистрации будет предлагаться долговечная надкроватная сетка, обработанная инсектицидом.

   в. Образцы крови.

   Мазки крови для подсчета паразитов будут получены и исследованы в дни 0, 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35 и 42, в день 1 в случае признаков/симптомов тяжелой малярии и в любой другой день, если пациент спонтанно возвращается с лихорадкой или ухудшением симптомов. Статус гемоглобина будет измеряться в дни 0, 7, 14, 28 и 42. Капля крови на фильтровальной бумаге или кровь, собранная в пробирку микротейнера (<1 мл крови), будет собрана на 7-й день для оценки уровня препарата, а также дополнительно в 0-й день и после 7-го дня для оценки генотипов паразитов в условиях поздних клинических неудач. ; дополнительные образцы фильтровальной бумаги будут собраны после 3-го дня в случае неудачи лечения и использованы для тестирования на наличие видов и полиморфизма паразитов, чтобы отличить повторное заражение от рецидива, а также на молекулярные маркеры лекарственной устойчивости, как описано ниже.

   Спасательное лечение.

   Пациентов с рецидивирующей инфекцией или реинфекцией в течение периода наблюдения будут лечить хинином. Пациенты с тяжелой формой малярии будут направляться в больницу для стационарного лечения в соответствии с национальными рекомендациями Кении (в настоящее время хинин или артесунат парентерально).

   Сопутствующее лечение.

   Используя стандартные клинические процедуры, персонал клиники будет назначать поддерживающее лечение пациентам по мере необходимости:

   • Жаропонижающие будут даваться при температуре > 37,5°C в соответствии с национальной политикой.

   • Всем детям с гемоглобином <10 мг/дл будут давать сульфат железа/фолиевую кислоту в соответствии с национальными рекомендациями по интегрированному ведению болезней детского возраста (ИВБДВ).

   • Всем детям будут назначены противогельминтные препараты в соответствии с национальными рекомендациями по ИВБДВ.

   Конечные точки исследования

   Достоверные конечные точки исследования включают неэффективность лечения, завершение периода наблюдения без неэффективности лечения, выбывание из наблюдения, выход из исследования (добровольно или недобровольно и нарушение протокола). Потеря для последующего наблюдения происходит, когда, несмотря на все разумные усилия, зарегистрированный пациент, который не посещает запланированные визиты, не может быть найден в течение 3 дней после запланированного визита.

   Обработка непредвиденных или нежелательных явлений.

   а. Выявление, управление и сообщение о нежелательных явлениях. Существующие данные свидетельствуют о том, что комбинации препаратов, предложенные в этом исследовании, безопасны. Было показано, что комбинация артеметер-лумефантрин безопасна и высокоэффективна. Было показано, что комбинация DHA-пиперахин безопасна, с легкими побочными эффектами, в первую очередь желудочно-кишечными, головной болью и легким удлинением интервала QTc. Ожидается, что наиболее тяжелые аллергические реакции проявятся в течение часа после приема дозы. Мы посоветуем родителям немедленно вернуться, если у их ребенка появится выступающая сыпь (например, крапивница) или затрудненное дыхание, свидетельствующее о тяжелой аллергической реакции.

   б. Неотложная помощь. Легкие побочные реакции будут отмечены в форме отчета о болезни; исследовательский персонал не предпринимает никаких дальнейших действий, за исключением случаев рвоты. При рвоте исследуемое лекарство будет повторно введено в соответствии с протоколом. В случае сильной рвоты сначала назначают ОРС (раствор для пероральной регидратации). Если ORS не переносится, пациент будет направлен в больницу для лечения. В случае любой серьезной нежелательной реакции (например, затрудненное дыхание, судороги, изменение психического состояния) субъекты также будут направлены в больницу для лечения. Пациенты с признаками тяжелой малярии, непрекращающейся рвотой или тяжелыми побочными эффектами будут направлены в больницу для парентеральной терапии хинином и соответствующего поддерживающего лечения.

   в. Сообщение о нежелательных явлениях. О любом нежелательном явлении, которое является серьезным, неожиданным и, возможно, связано с исследованием, а также о любых непредвиденных проблемах, связанных с риском для субъектов или других лиц, и о любых случаях серьезного или продолжающегося несоблюдения будет сообщено в KEMRI и CDC IRB в соответствии с их соответствующие политики в отношении сообщения об инцидентах. О летальном исходе сообщается в течение 2 дней. Посещение на дому будет проводиться после смерти ребенка для оценки продолжительности болезни, признаков и симптомов болезни.

   Лабораторные процедуры: полимеразная цепная реакция (ПЦР)

   Чтобы отличить повторное заболевание (тот же штамм паразита) от повторного заражения (другой штамм паразита), будет проведен генотипический анализ, основанный на поверхностном белке мерозоитов-1 (msp1), поверхностном белке мерозоитов 2 (msp2) и белке, богатом глутаматом (glurp). выполняется методом ПЦР. Для анализа мутаций, устойчивых к лекарственным препаратам, будет проводиться ПЦР, специфичная для вложенных мутаций, пиросеквенирование или секвенирование. Мы будем исследовать устойчивость к артемизинину путем оценки мутаций в пропеллерном гене P. falciparum K-13 и, возможно, в других генах, включая Pfcrt, Pfmdr1.10. Мы планируем оценить наличие этих мутаций в популяциях паразитов западной Кении и охарактеризовать любые потенциальные новые молекулярные маркеры по мере появления новой информации в литературе.

   Анализ данных

   Данные будут проанализированы с использованием двух методов: анализ выживаемости, когда дети включаются в анализ до последнего дня перед выбыванием, и анализ по протоколу, исключающий все повторные инфекции.

   Окончательный анализ будет включать:

   - Описание обследованных пациентов и распределение причин исключения из исследования.

   • Описание пациентов, включенных в исследование.
   • ПЦР скорректировала и не скорректировала соотношение ETF, LCF, LPF и ACPR в каждой группе лечения на 28-й и 42-й день с 95% доверительными интервалами с использованием анализа выживаемости.
   • Частота побочных эффектов, тяжелых форм малярии, анемии и госпитализаций в зависимости от группы лечения
   • Частота молекулярных маркеров лекарственной устойчивости

   Этические соображения

   Исследование будет проводиться в соответствии с протоколом, рекомендациями по надлежащей клинической практике (GCP) и всеми применимыми нормативными требованиями. Утверждения будут получены от KEMRI ERC и CDC IRB.