作为转移性黑色素瘤的治愈性疗法或作为高复发风险的辅助疗法的一线高级疗法下 NK 细胞的特征 (NAKIMEL)

自然杀伤 (NK) 淋巴细胞是先天免疫反应的细胞毒性效应物，参与肿瘤免疫监视的不同阶段。 这些淋巴细胞在与肿瘤细胞接触后被激活，并在没有事先免疫的情况下发挥直接的细胞毒活性。 活化的 NK 淋巴细胞产生细胞因子，包括 IFN-γ 和 TNF-α，它们诱导和维持 CD8+ 淋巴细胞的适应性免疫反应的激活。 对各种实验性肿瘤模型的大量研究强调了 NK 细胞在控制转移中的作用。

我们之前的工作表明，NK 细胞浸润原发性黑色素瘤，转移患者的血液 NK 发生了改变，此外，化疗调节了它们的功能状态。 研究人员还观察到与健康供体相比，IV 期黑色素瘤患者编码 NK 激活受体的基因多态性的特定分布。 最后，研究人员描述了引流黑色素瘤的转移性淋巴结中新的 NK 淋巴细胞群 NK 细胞的激活受激活受体（NKG2D、NCR）和结合调节性经典和非经典 HLA-I 分子的抑制性受体之间的平衡调节（ HLA-E 和 G）。 最近表明，Lc NKs 还表达检查点受体，包括 CD96/TIGIT、NKG2A、TIM3 和 PD-1（后两种存在于 LcTs 上），它们负向调节 NK 激活。 通过干扰这些受体来激活 Lc NKs 的溶解和分泌功能的可能性可能代表了一种尚未在免疫疗法中探索的替代方法。

最近，研究人员开发了一个程序来了解肿瘤突变谱、靶向疗法治疗和 NK 免疫原性之间的相互作用。 研究人员拥有一组带有和不带有 BRAF V600E 突变的黑色素瘤细胞系，并且已经从一些突变细胞系中获得了 vemurafenib 耐药变体。 研究人员评估了治疗和对 BRAF 抑制的耐药性对 Lc NK 识别和裂解的影响。 研究人员表明，BRAF 抑制剂 vemurafenib 降低了 MICA/B 和 ULBP2 的膜和可溶性表达，这是 NKG2D 的配体，这是一种存在于 Lc NK 和某些 Lc T 细胞群上的激活受体，在所有处理的 BRAF 突变细胞系中。 对于 7 个突变系中的 6 个，vemurafenib 对 NK 配体表达的调节与 NK 细胞毒性功能的轻微降低相关。

产生了 Vemurafenib 抗性 (R) 变体，并将它们的特性与敏感 (S) 系的特性进行了比较。 获得对 vemurafenib 的耐药性会显着增加 NK 功能（IFNg 分泌和靶裂解）。 负责的机制涉及 NK 受体配体的表达和死亡域受体（Fas、TRAILRII）的调节。 转录组分析揭示了携带 BRAF V600E 突变和不同附加突变的三对 S/R 黑色素瘤细胞系的不同目标（已提交手稿）。

根据我们最近的结果，我们假设 Lc NKs 在当前治疗黑色素瘤患者的过程中是肿瘤免疫监视的重要参与者。 针对这些效应子的免疫疗法与靶向疗法或免疫疗法相结合可能会引起人们的兴趣。 肿瘤内 Lc NK 的频率已被证明与刺激性树突状细胞的存在相关，并且这种环境是对抗 PD1 免疫疗法产生反应所必需的。 正在开发创新抗体以激活 NK 细胞的抗肿瘤功能