Karakterisering af NK-celler under førstelinje avanceret terapi Enten som kurativ terapi for metastatisk melanom eller som adjuverende terapi for høj risiko for tilbagefald (NAKIMEL)

Natural Killer (NK) lymfocytter er cytotoksiske effektorer af det medfødte immunrespons, der er involveret i forskellige faser af tumor immunovervågning. Disse lymfocytter aktiveres ved kontakt med tumorceller og udøver direkte cytotoksisk aktivitet uden forudgående immunisering. Aktiverede NK-lymfocytter producerer cytokiner, herunder IFN-y og TNF-α, som inducerer og opretholder en aktivering af det adaptive immunrespons af CD8+-lymfocytter. Talrige undersøgelser i forskellige eksperimentelle tumormodeller fremhæver NK-cellernes rolle i kontrollen af ​​metastaser.

Vores tidligere arbejde har vist, at NK-celler infiltrerer primære melanomer, at metastaserende patienter har ændrede blod-NK'er, og desuden at kemoterapi modulerer deres funktionelle status. Forskere observerede også en særlig fordeling af genpolymorfismer, der koder for NK-aktiverende receptorer fra stadium IV melanompatienter sammenlignet med raske donorer. Endelig beskrev efterforskeren en ny population af NK-lymfocytter i metastatiske lymfeknuder, der dræner melanom NK-celleaktivering er reguleret af en balance mellem aktiverende receptorer (NKG2D, NCR) og hæmmende receptorer, der binder til modulerende klassiske og ikke-klassiske HLA-I-molekyler ( HLA-E og G). For nylig er det blevet vist, at Lc NK'er også udtrykker checkpoint-receptorer, herunder CD96/TIGIT, NKG2A, TIM3 og PD-1 (sidstnævnte 2 er til stede på LcT'er), som negativt modulerer NK-aktivering. Muligheden for at aktivere den lytiske og sekretoriske funktion af Lc NK'er ved at interferere med disse receptorer kan repræsentere et alternativ, der endnu skal udforskes i immunterapibehandlinger.

For nylig har efterforskeren udviklet et program til at forstå interaktionerne mellem tumormutationsprofil, behandling med målrettede terapier og NK-immunogenicitet. investigatoren har et panel af melanomlinjer med og uden BRAF V600E-mutationen, og vemurafenib-resistente varianter er opnået fra nogle muterede linjer. investigatoren evaluerede virkningen af ​​behandling og resistens over for BRAF-hæmning på Lc NK-genkendelse og lysis. Efterforskeren viste, at en BRAF-hæmmer, vemurafenib, nedsatte membran og opløselig ekspression af MICA/B og ULBP2, ligander for NKG2D, en aktiverende receptor til stede på Lc NK'er og visse populationer af Lc T-celler, i alle behandlede BRAF-muterede linjer. For 6 af de 7 muterede linjer korrelerede moduleringer af NK-liganders ekspression med vemurafenib med et lille fald i NK-cytotoksiske funktioner.

Vemurafenib-resistente (R) varianter blev genereret, og deres karakteristika blev sammenlignet med dem for følsomme (S) linjer. Erhvervelsen af ​​resistens over for vemurafenib inducerer en signifikant stigning i NK-funktioner (IFNg-sekretion og mållysis). De ansvarlige mekanismer involverer både ekspressionen af ​​NK-receptorligander og moduleringen af ​​dødsdomænereceptorer (Fas, TRAILRII). Transkriptomanalyser afslører forskellige mål af interesse i de tre par af S/R-melanomlinjer, der bærer BRAF V600E-mutationen og distinkte yderligere mutationer (indsendt manuskript).

Baseret på vores seneste resultater antager vores hypotese, at Lc NK'er er vigtige spillere i tumorimmunovervågning under nuværende behandlinger af melanompatienter. Immunterapi-tilgange rettet mod disse effektorer kan være af interesse i kombinationer med målrettede terapier eller immunterapier. Hyppigheden af ​​intratumorale Lc NK'er har vist sig at korrelere med tilstedeværelsen af ​​stimulerende dendritiske celler, og dette miljø er påkrævet for et svar på anti-PD1 immunterapi. Innovative antistoffer udvikles til at aktivere antitumorfunktionerne i NK-celler