Caracterização de células NK sob terapia avançada de primeira linha como terapia curativa para melanoma metastático ou como terapia adjuvante para alto risco de recorrência (NAKIMEL)

Os linfócitos Natural Killer (NK) são efetores citotóxicos da resposta imune inata que estão envolvidos em diferentes fases da imunovigilância tumoral. Esses linfócitos são ativados ao entrar em contato com células tumorais e exercem atividade citotóxica direta sem imunização prévia. Linfócitos NK ativados produzem citocinas, incluindo IFN-γ e TNF-α, que induzem e mantêm uma ativação da resposta imune adaptativa por linfócitos CD8+. Numerosos estudos em vários modelos experimentais de tumor destacam o papel das células NK no controle da metástase.

Nosso trabalho anterior mostrou que as células NK se infiltram em melanomas primários, que pacientes metastáticos têm NKs sanguíneos alterados e, além disso, que a quimioterapia modula seu estado funcional. Os investigadores também observaram uma distribuição particular de polimorfismos de genes que codificam receptores de ativação de NK de pacientes com melanoma em estágio IV em comparação com doadores saudáveis. Finalmente, o investigador descreveu uma nova população de linfócitos NK em linfonodos metastáticos que drenam melanoma A ativação das células NK é regulada por um equilíbrio entre os receptores ativadores (NKG2D, NCR) e os receptores inibitórios que se ligam a moléculas HLA-I modulatórias clássicas e não clássicas ( HLA-E e G). Mais recentemente, foi demonstrado que Lc NKs também expressam receptores de checkpoint, incluindo CD96/TIGIT, NKG2A, TIM3 e PD-1 (os últimos 2 estão presentes em LcTs) que modulam negativamente a ativação de NK. A possibilidade de ativar a função lítica e secretora de Lc NKs por meio da interferência nesses receptores pode representar uma alternativa ainda a ser explorada em tratamentos imunoterápicos.

Mais recentemente, o investigador desenvolveu um programa para entender as interações entre o perfil mutacional do tumor, o tratamento com terapias direcionadas e a imunogenicidade NK. o investigador tem um painel de linhagens de melanoma com e sem a mutação BRAF V600E e variantes resistentes ao vemurafenibe foram obtidas de algumas linhagens mutantes. o investigador avaliou o impacto do tratamento e resistência à inibição de BRAF no reconhecimento e lise de Lc NK. O investigador mostrou que um inibidor de BRAF, vemurafenib, diminuiu a expressão de membrana e solúvel de MICA/B e ULBP2, ligantes para NKG2D, um receptor ativador presente em Lc NKs e certas populações de células Lc T, em todas as linhagens BRAF mutadas tratadas. Para 6 das 7 linhagens mutadas, as modulações da expressão dos ligantes NK pelo vemurafenib correlacionaram-se com uma ligeira diminuição nas funções citotóxicas de NK.

Variantes resistentes ao vemurafenibe (R) foram geradas e suas características foram comparadas com as das linhagens sensíveis (S). A aquisição de resistência ao vemurafenib induz um aumento significativo das funções NK (secreção de IFNg e lise do alvo). Os mecanismos responsáveis ​​envolvem tanto a expressão de ligantes de receptores NK quanto a modulação de receptores de domínio de morte (Fas, TRAILRII). As análises do transcriptoma revelam diferentes alvos de interesse nos três pares de linhagens de melanoma S/R portadores da mutação BRAF V600E e mutações adicionais distintas (manuscrito submetido).

Com base em nossos resultados recentes, levantamos a hipótese de que Lc NKs são importantes participantes na imunovigilância tumoral durante os tratamentos atuais de pacientes com melanoma. Abordagens de imunoterapia direcionadas a esses efetores podem ser interessantes em combinações com terapias direcionadas ou imunoterapias. Foi demonstrado que a frequência de Lc NKs intratumoral se correlaciona com a presença de células dendríticas estimuladoras e esse ambiente é necessário para uma resposta à imunoterapia anti-PD1. Anticorpos inovadores estão sendo desenvolvidos para ativar as funções antitumorais das células NK