NK-solujen karakterisointi ensimmäisen linjan pitkälle kehitetyssä terapiassa joko metastaattisen melanooman parantavana hoitona tai suuren uusiutumisriskin adjuvanttihoitona (NAKIMEL)

Natural Killer (NK) -lymfosyytit ovat synnynnäisen immuunivasteen sytotoksisia vaikuttajia, jotka ovat mukana kasvaimen immuunivalvonnan eri vaiheissa. Nämä lymfosyytit aktivoituvat joutuessaan kosketuksiin kasvainsolujen kanssa ja osoittavat suoraa sytotoksista aktiivisuutta ilman aikaisempaa immunisaatiota. Aktivoidut NK-lymfosyytit tuottavat sytokiineja, mukaan lukien IFN-y ja TNF-a, jotka indusoivat ja ylläpitävät adaptiivisen immuunivasteen aktivaatiota CD8+-lymfosyyttien toimesta. Lukuisat tutkimukset erilaisissa kokeellisissa kasvainmalleissa korostavat NK-solujen roolia etäpesäkkeiden hallinnassa.

Aikaisempi työmme on osoittanut, että NK-solut tunkeutuvat primaarisiin melanoomiin, että metastaattisilla potilailla on muuttunut veren NK:t ja lisäksi, että kemoterapia moduloi heidän toiminnallista tilaansa. Tutkijat havaitsivat myös vaiheen IV melanoomapotilaiden NK-aktivoivia reseptoreita koodaavien geenipolymorfismien erityisen jakauman terveisiin luovuttajiin verrattuna. Lopuksi tutkija kuvasi uuden NK-lymfosyyttien populaation metastaattisissa imusolmukkeissa, jotka tyhjentävät melanoomaa. NK-solujen aktivaatiota säätelee tasapaino aktivoivien reseptorien (NKG2D, NCR) ja inhiboivien reseptorien välillä, jotka sitoutuvat moduloiviin klassisiin ja ei-klassisiin HLA-I-molekyyleihin ( HLA-E ja G). Äskettäin on osoitettu, että Lc NK:t ilmentävät myös tarkistuspistereseptoreita, mukaan lukien CD96/TIGIT, NKG2A, TIM3 ja PD-1 (jälkimmäiset 2 ovat läsnä LcT:issä), jotka moduloivat negatiivisesti NK-aktivaatiota. Mahdollisuus aktivoida Lc NK:iden lyyttistä ja eritystoimintoa häiritsemällä näitä reseptoreja voi edustaa vaihtoehtoa, jota ei ole vielä tutkittava immunoterapiahoidoissa.

Äskettäin tutkija on kehittänyt ohjelman ymmärtääkseen kasvaimen mutaatioprofiilin, kohdennetuilla hoidoilla tapahtuvan hoidon ja NK-immunogeenisyyden välisiä vuorovaikutuksia. tutkijalla on paneeli melanoomalinjoja BRAF V600E -mutaation kanssa ja ilman, ja joistakin mutatoiduista linjoista on saatu vemurafenibiresistenttejä variantteja. tutkija arvioi hoidon ja BRAF-inhibitioresistenssin vaikutusta Lc NK:n tunnistamiseen ja hajoamiseen. yhe tutkija osoitti, että BRAF-inhibiittori, vemurafenibi, vähensi kalvoa ja MICA/B:n ja ULBP2:n liukoista ilmentymistä, ligandeja NKG2D:lle, aktivoiva reseptori Lc NK:issa ja tietyissä Lc T-solupopulaatioissa kaikissa käsitellyissä BRAF-mutatoituneissa linjoissa. Kuudessa seitsemästä mutatoidusta linjasta vemurafenibin aiheuttamat NK-ligandien ilmentymisen modulaatiot korreloivat NK:n sytotoksisten toimintojen lievän vähenemisen kanssa.

Luotiin vemurafenibiresistenttejä (R) variantteja ja niiden ominaisuuksia verrattiin herkkien (S) linjojen vastaaviin. Resistenssin saavuttaminen vemurafenibille lisää merkittävästi NK-toimintoja (IFNg:n eritys ja kohteen lyysi). Vastuulliset mekanismit sisältävät sekä NK-reseptoriligandien ilmentymisen että kuolemadomeenireseptorien (Fas, TRAILRII) moduloinnin. Transkriptomianalyysit paljastavat erilaisia ​​kiinnostavia kohteita kolmessa S/R-melanoomalinjaparissa, joissa on BRAF V600E -mutaatio ja erilliset lisämutaatiot (toimitettu käsikirjoitus).

Viimeaikaisten tulostemme perusteella oletamme, että Lc NK:t ovat tärkeitä toimijoita kasvainten immuunivalvonnassa melanoomapotilaiden nykyisten hoitojen aikana. Näihin efektoreihin kohdistuvat immunoterapian lähestymistavat voivat olla kiinnostavia yhdistelmissä kohdennettujen hoitojen tai immunoterapioiden kanssa. Tuumorinsisäisten Lc-NK:iden esiintymistiheyden on osoitettu korreloivan stimuloivien dendriittisolujen läsnäolon kanssa, ja tätä ympäristöä tarvitaan vasteeseen anti-PD1-immunoterapialle. Innovatiivisia vasta-aineita kehitetään aktivoimaan NK-solujen kasvainten vastaisia ​​toimintoja