Характеристика NK-клеток при расширенной терапии первой линии либо в качестве лечебной терапии метастатической меланомы, либо в качестве адъювантной терапии высокого риска рецидива (NAKIMEL)

Лимфоциты Natural Killer (NK) являются цитотоксическими эффекторами врожденного иммунного ответа, которые участвуют в различных фазах иммунного надзора опухоли. Эти лимфоциты активируются при контакте с опухолевыми клетками и проявляют прямую цитотоксическую активность без предварительной иммунизации. Активированные NK-лимфоциты продуцируют цитокины, в том числе IFN-γ и TNF-α, которые индуцируют и поддерживают активацию адаптивного иммунного ответа CD8+-лимфоцитами. Многочисленные исследования на различных экспериментальных моделях опухолей подчеркивают роль NK-клеток в контроле метастазирования.

Наша предыдущая работа показала, что NK-клетки инфильтрируют первичные меланомы, что пациенты с метастазами имеют измененные NK крови, и, кроме того, химиотерапия модулирует их функциональный статус. Исследователи также наблюдали особое распределение полиморфизмов генов, кодирующих NK-активирующие рецепторы, у пациентов с меланомой стадии IV по сравнению со здоровыми донорами. Наконец, исследователь описал новую популяцию NK-лимфоцитов в метастатических лимфатических узлах, дренирующих меланому. Активация NK-клеток регулируется балансом между активирующими рецепторами (NKG2D, NCR) и ингибирующими рецепторами, которые связываются с модулирующими классическими и неклассическими молекулами HLA-I. HLA-E и G). Совсем недавно было показано, что Lc NK также экспрессируют рецепторы контрольных точек, включая CD96/TIGIT, NKG2A, TIM3 и PD-1 (последние 2 присутствуют на LcT), которые отрицательно модулируют активацию NK. Возможность активации литической и секреторной функции Lc NK путем воздействия на эти рецепторы может представлять собой альтернативу, которую еще предстоит изучить в иммунотерапевтических методах лечения.

Совсем недавно исследователи разработали программу для понимания взаимодействия между мутационным профилем опухоли, лечением таргетной терапией и иммуногенностью NK. у исследователя есть панель линий меланомы с мутацией BRAF V600E и без нее, и из некоторых мутантных линий были получены устойчивые к вемурафенибу варианты. Исследователь оценил влияние лечения и устойчивости к ингибированию BRAF на распознавание и лизис Lc NK. Исследователи показали, что ингибитор BRAF, вемурафениб, снижал мембранную и растворимую экспрессию MICA/B и ULBP2, лигандов для NKG2D, активирующего рецептора, присутствующего на Lc NK и определенных популяциях Lc T-клеток, во всех обработанных линиях с мутацией BRAF. Для 6 из 7 мутантных линий модуляция экспрессии лигандов NK под действием вемурафениба коррелировала с небольшим снижением цитотоксических функций NK.

Были созданы устойчивые к вемурафенибу (R) варианты, и их характеристики сравнили с характеристиками чувствительных (S) линий. Приобретение устойчивости к вемурафенибу вызывает значительное усиление функций NK (секреция IFNg и лизис мишеней). Ответственные механизмы включают как экспрессию лигандов NK-рецепторов, так и модуляцию рецепторов домена смерти (Fas, TRAILRII). Анализ транскриптома выявил различные представляющие интерес мишени в трех парах линий меланомы S/R, несущих мутацию BRAF V600E и различные дополнительные мутации (представленная рукопись).

Основываясь на наших недавних результатах, мы выдвигаем гипотезу о том, что Lc NK играют важную роль в иммунном надзоре за опухолью во время текущего лечения пациентов с меланомой. Иммунотерапевтические подходы, нацеленные на эти эффекторы, могут представлять интерес в сочетании с таргетной терапией или иммунотерапией. Было показано, что частота внутриопухолевых Lc NK коррелирует с присутствием стимулирующих дендритных клеток, и эта среда необходима для ответа на иммунотерапию против PD1. Разрабатываются инновационные антитела для активации противоопухолевых функций NK-клеток