Charakterizace NK buněk v rámci pokročilé terapie první linie, buď jako kurativní terapie pro metastatický melanom, nebo jako adjuvantní terapie pro vysoké riziko recidivy (NAKIMEL)

Lymfocyty přirozeného zabijáka (NK) jsou cytotoxické efektory přirozené imunitní odpovědi, které se účastní různých fází imunosurveillance nádorů. Tyto lymfocyty jsou aktivovány po kontaktu s nádorovými buňkami a projevují přímou cytotoxickou aktivitu bez předchozí imunizace. Aktivované NK lymfocyty produkují cytokiny, včetně IFN-y a TNF-a, které indukují a udržují aktivaci adaptivní imunitní odpovědi CD8+ lymfocyty. Četné studie na různých experimentálních modelech nádorů zdůrazňují úlohu NK buněk při kontrole metastáz.

Naše předchozí práce ukázala, že NK buňky infiltrují primární melanomy, že metastatičtí pacienti mají změněné krevní NK a navíc, že ​​chemoterapie moduluje jejich funkční stav. Výzkumníci také pozorovali zvláštní distribuci genových polymorfismů kódujících NK aktivační receptory u pacientů s melanomem stadia IV ve srovnání se zdravými dárci. Nakonec výzkumník popsal novou populaci NK lymfocytů v metastatických lymfatických uzlinách drenážujících melanom Aktivace NK buněk je regulována rovnováhou mezi aktivačními receptory (NKG2D, NCR) a inhibičními receptory, které se vážou na modulační klasické a neklasické molekuly HLA-I ( HLA-E a G). Nedávno se ukázalo, že Lc NK také exprimují kontrolní bodové receptory včetně CD96/TIGIT, NKG2A, TIM3 a PD-1 (poslední 2 jsou přítomny na LcT), které negativně modulují aktivaci NK. Možnost aktivace lytické a sekreční funkce Lc NK interferencí s těmito receptory může představovat alternativu, kterou je třeba prozkoumat v imunoterapii.

Nedávno výzkumník vyvinul program pro pochopení interakcí mezi profilem mutací nádoru, léčbou cílenými terapiemi a NK imunogenitou. výzkumní pracovníci mají panel melanomových linií s mutací BRAF V600E a bez ní a z některých mutovaných linií byly získány varianty rezistentní na vemurafenib. výzkumník hodnotil dopad léčby a rezistence na inhibici BRAF na rozpoznání a lýzu Lc NK. Výzkumník ukázal, že inhibitor BRAF, vemurafenib, snížil membránovou a rozpustnou expresi MICA/B a ULBP2, ligandy pro NKG2D, aktivační receptor přítomný na Lc NK a určitých populacích Lc T buněk, ve všech léčených mutovaných liniích BRAF. U 6 ze 7 mutovaných linií modulace exprese NK ligandů vemurafenibem korelovaly s mírným poklesem cytotoxických funkcí NK.

Byly vytvořeny varianty rezistentní na vemurafenib (R) a jejich charakteristiky byly porovnány s charakteristikami citlivých (S) linií. Získání rezistence na vemurafenib indukuje významné zvýšení NK funkcí (sekrece IFNg a cílová lýza). Zodpovědné mechanismy zahrnují jak expresi ligandů NK receptorů, tak modulaci receptorů domény smrti (Fas, TRAILRII). Analýzy transkriptomu odhalují různé cíle zájmu ve třech párech linií melanomu S/R nesoucích mutaci BRAF V600E a odlišné další mutace (předložený rukopis).

Na základě našich nedávných výsledků předpokládáme, že Lc NK jsou důležitými hráči v imunosurveillanci nádorů během současné léčby pacientů s melanomem. Imunoterapeutické přístupy zaměřené na tyto efektory mohou být zajímavé v kombinacích s cílenými terapiemi nebo imunoterapiemi. Bylo prokázáno, že frekvence intratumorálních Lc NK koreluje s přítomností stimulačních dendritických buněk a toto prostředí je nutné pro odpověď na imunoterapii anti-PD1. Pro aktivaci protinádorových funkcí NK buněk se vyvíjejí inovativní protilátky