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転移性メラノーマの治癒療法または再発リスクの高い補助療法としての第一選択の高度な治療下でのNK細胞の特徴付け (NAKIMEL)

2022年10月3日 更新者：Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
皮膚黒色腫は、初診が遅れると重大な進展をきたす腫瘍です。 2011 年以降、進行型の治療には 2 つの治療アプローチが含まれています。腫瘍に BRAF 変異がある場合は標的療法 (BRAF および MEK 阻害剤)、または腫瘍の BRAF 変異状態に関係なく免疫療法 (抗 PD1、抗 CTLA-4) です。 現在のデータは、腫瘍とその環境を標的とする薬剤の組み合わせが、大部分の患者で持続的な反応を得るために必要であるという仮説を支持しています。 治験責任医師は、転移性メラノーマの革新的な第一選択治療を受けている患者、または再発リスクが高い患者の腫瘍免疫監視における NK リンパ球の役割を研究します。

調査の概要

状態

まだ募集していません

条件

介入・治療

詳細な説明

ナチュラル キラー (NK) リンパ球は、腫瘍免疫監視のさまざまな段階に関与する自然免疫応答の細胞傷害性エフェクターです。 これらのリンパ球は、腫瘍細胞と接触すると活性化され、事前の免疫なしで直接的な細胞傷害活性を発揮します。 活性化された NK リンパ球は、IFN-γ や TNF-α などのサイトカインを産生し、CD8+ リンパ球による適応免疫応答の活性化を誘導および維持します。 さまざまな実験的腫瘍モデルにおける多数の研究により、転移の制御における NK 細胞の役割が強調されています。

私たちの以前の研究では、NK細胞が原発性黒色腫に浸潤し、転移患者が血液NKを変化させ、さらに化学療法がそれらの機能状態を調節することが示されました。 研究者らはまた、健康なドナーと比較して、ステージ IV 黒色腫患者の NK 活性化受容体をコードする遺伝子多型の特定の分布を観察しました。 最後に、研究者は、メラノーマを排出する転移性リンパ節における NK リンパ球の新規集団について説明しました。 HLA-EおよびG)。 最近では、Lc NK は、NK 活性化を負に調節する CD96/TIGIT、NKG2A、TIM3、および PD-1 (後者の 2 つは LcT に存在する) を含むチェックポイント受容体も発現することが示されています。 これらの受容体に干渉することにより、Lc NK の溶解および分泌機能を活性化する可能性は、免疫療法治療においてまだ調査されていない代替手段を表す可能性があります。

最近になって、研究者は、腫瘍の変異プロファイル、標的療法による治療、および NK 免疫原性の間の相互作用を理解するためのプログラムを開発しました。 研究者は、BRAF V600E 変異の有無にかかわらずメラノーマ株のパネルを持っており、いくつかの変異株からベムラフェニブ耐性バリアントが得られています。 研究者は、Lc NKの認識と溶解に対するBRAF阻害に対する治療と耐性の影響を評価しました。 研究者は、BRAF 阻害剤であるベムラフェニブが、処理したすべての BRAF 変異株において、Lc NK および Lc T 細胞の特定の集団に存在する活性化受容体である NKG2D のリガンドである MICA/B および ULBP2 の膜および可溶性発現を減少させることを示しました。 7 つの変異系統のうち 6 系統では、ベムラフェニブによる NK リガンド発現の調節は、NK 細胞毒性機能のわずかな減少と相関していました。

ベムラフェニブ耐性 (R) バリアントが生成され、その特性が感受性 (S) 系統のものと比較されました。 ベムラフェニブに対する耐性の獲得は、NK 機能 (IFNg 分泌および標的溶解) の有意な増加を誘発します。 責任メカニズムには、NK 受容体リガンドの発現とデス ドメイン受容体 (Fas、TRAILRII) の変調の両方が関与します。 トランスクリプトーム解析により、BRAF V600E 変異と別の追加変異を持つ 3 組の S/R メラノーマ株の異なる対象ターゲットが明らかになりました (投稿原稿)。

最近の結果に基づいて、Lc NKは、メラノーマ患者の現在の治療中の腫瘍免疫監視において重要なプレーヤーであるという仮説を立てています。 これらのエフェクターを標的とする免疫療法アプローチは、標的療法または免疫療法との組み合わせで興味深い可能性があります。 腫瘍内 Lc NK の頻度は刺激性樹状細胞の存在と相関することが示されており、この環境は抗 PD1 免疫療法への応答に必要です。 NK細胞の抗腫瘍機能を活性化する革新的な抗体が開発されています

研究の種類

介入

入学 (予想される)

220

段階

  • 適用できない

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究連絡先

研究連絡先のバックアップ

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (アダルト、OLDER_ADULT)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  • 18歳以上の患者
  • 組織学的に確認された黒色腫患者
  • 補助療法または根治療法として標的療法または免疫療法による治療が処方されている患者
  • 補助療法の場合、腫瘍を完全に切除する必要があります
  • Ric-Melコホートに含まれる患者
  • -患者は研究の目的と方法を知らされ、情報フォームを受け取り、研究に参加することに書面で同意した
  • 社会保障制度に加入している患者

除外基準:

  • すでにメラノーマの治療を受けている患者
  • 緩和ケア患者管理
  • 妊娠中または授乳中の女性
  • 後見または保佐中の患者
  • 患者の研究への参加の拒否、または以前に採取した皮膚サンプルの一部を現在の研究に使用することを患者が拒否した場合

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：他の
  • 割り当て：非ランダム化
  • 介入モデル：平行
  • マスキング：なし

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
他の：グループ1：一次標的療法で治療されたBRAF変異転移患者
一次標的療法で治療されたBRAF変異転移患者
他の：血液サンプル
各プロトコル訪問時の血液サンプル、T および NK 細胞分析
他の：皮膚生検
皮膚病変の生検（オプション）
他の：グループ 2: 一次免疫療法で治療された転移性患者
一次免疫療法で治療された転移性患者
他の：血液サンプル
各プロトコル訪問時の血液サンプル、T および NK 細胞分析
他の：皮膚生検
皮膚病変の生検（オプション）
他の：グループ 3: 補助標的療法で治療された BRAF 変異患者
補助標的療法で治療された BRAF 変異患者
他の：血液サンプル
各プロトコル訪問時の血液サンプル、T および NK 細胞分析
他の：皮膚生検
皮膚病変の生検（オプション）
他の：グループ 4: アジュバント免疫療法で治療された患者
アジュバント免疫療法を受けている患者
他の：血液サンプル
各プロトコル訪問時の血液サンプル、T および NK 細胞分析
他の：皮膚生検
皮膚病変の生検（オプション）

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
治療への応答/耐性の初期マーカーを特定するために、標的療法または免疫療法による治癒または補助療法の最初の行の前および最中に、リンパ球、特に NK リンパ球、LcT を特徴付けます。
時間枠：治療開始前と3～4週間後
治療開始前と3～4週間後に採取した血液からNK細胞を回収
治療開始前と3～4週間後

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
標的療法または免疫療法による治癒またはアジュバント治療の前および治療中のリンパ球の特性を調べて、治療に対する応答/耐性の後期マーカーを特定します。
時間枠：月2-月3から月6まで
NK 細胞は、治療の 2 ～ 3 か月から 6 か月に採取された血液サンプルから回収されます。または治癒またはアジュバント設定で使用される免疫療法）。
月2-月3から月6まで
治療中に改変された可溶性マーカーまたは膜マーカーと臨床的進化との関連を評価する
時間枠：6ヶ月までの治療中
RECIST 1.1基準に従って、応答者および非応答者の関数として治療中に変更された可溶性マーカーまたは膜マーカーの分析。
6ヶ月までの治療中
ベースライン時および可能であれば治療中の原発腫瘍および/または転移に関する関心のあるマーカーの免疫組織化学的分析、および治療への反応による
時間枠：治療開始前および治療中～6ヶ月間
RECIST 1.1に従って、その発現が治療への反応または耐性に関連する腫瘍マーカーまたは腫瘍マーカーの組み合わせの同定に対する腫瘍生検分析。 皮膚転移のある患者で連続生検が得られた場合、治療のS3-S4における微小環境における腫瘍表現型と治療への反応との間の関連性の調査
治療開始前および治療中～6ヶ月間
治療の開始前に血球中の可溶性腫瘍マーカーの予測能力を評価し、臨床的進展を確認する
時間枠：治療開始前
血液分析は、治療反応の関数として、ベースラインおよび治療中の可溶性および膜マーカーを評価します
治療開始前
治療に応じて変更された可溶性マーカーまたは膜マーカーの比較
時間枠：6ヶ月までの治療中
治療中のNK細胞またはLcT細胞の膜マーカー（マーカーまたは平均蛍光の発現の+/- 30％）または可溶性マーカー（マーカーの発現の+/- 20％）の発現の変化を確認するための細胞分析および受けた治療に応じて：標的療法または免疫療法
6ヶ月までの治療中
転移の有無に応じて修飾された可溶性マーカーまたは膜マーカーの比較
時間枠：3ヶ月までの治療中
膜マーカーの発現（マーカーまたは平均蛍光の発現の+/- 30％）または可溶性マーカー（マーカーの発現の+/- 20％）の変化を研究するための細胞分析治療および封入体での転移の有無による
3ヶ月までの治療中

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

協力者

Société de Dermatologie Française

捜査官

  • 主任研究者：Eve Maubec, PhD、Assistance public Hôpitaux de Paris

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

便利なリンク

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (予期された)

2022年11月1日

一次修了 (予期された)

2023年12月1日

研究の完了 (予期された)

2023年12月2日

試験登録日

最初に提出

2021年5月17日

QC基準を満たした最初の提出物

2021年9月27日

最初の投稿 (実際)

2021年9月30日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2022年10月4日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2022年10月3日

最終確認日

2022年9月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • APHP200196

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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