Caracterización de células NK bajo terapia avanzada de primera línea, ya sea como terapia curativa para melanoma metastásico o como terapia adyuvante para alto riesgo de recurrencia (NAKIMEL)

Los linfocitos Natural Killer (NK) son efectores citotóxicos de la respuesta inmune innata que están involucrados en diferentes fases de la inmunovigilancia tumoral. Estos linfocitos se activan al contacto con las células tumorales y ejercen actividad citotóxica directa sin inmunización previa. Los linfocitos NK activados producen citocinas, incluidas IFN-γ y TNF-α, que inducen y mantienen una activación de la respuesta inmunitaria adaptativa por parte de los linfocitos CD8+. Numerosos estudios en varios modelos tumorales experimentales destacan el papel de las células NK en el control de la metástasis.

Nuestro trabajo anterior ha demostrado que las células NK se infiltran en los melanomas primarios, que los pacientes metastásicos tienen NK sanguíneas alteradas y, además, que la quimioterapia modula su estado funcional. Los investigadores también observaron una distribución particular de polimorfismos genéticos que codifican receptores activadores de NK de pacientes con melanoma en etapa IV en comparación con donantes sanos. Finalmente, el investigador describió una nueva población de linfocitos NK en los ganglios linfáticos metastásicos que drenan el melanoma. La activación de las células NK está regulada por un equilibrio entre los receptores activadores (NKG2D, NCR) y los receptores inhibidores que se unen a las moléculas HLA-I clásicas y no clásicas moduladoras ( HLA-E y G). Más recientemente, se ha demostrado que las Lc NK también expresan receptores de puntos de control, incluidos CD96/TIGIT, NKG2A, TIM3 y PD-1 (los 2 últimos están presentes en LcT) que modulan negativamente la activación de NK. La posibilidad de activar la función lítica y secretora de las Lc NKs al interferir con estos receptores puede representar una alternativa aún por explorar en los tratamientos de inmunoterapia.

Más recientemente, el investigador ha desarrollado un programa para comprender las interacciones entre el perfil mutacional del tumor, el tratamiento con terapias dirigidas y la inmunogenicidad de NK. el investigador tiene un panel de líneas de melanoma con y sin la mutación BRAF V600E y se han obtenido variantes resistentes a vemurafenib de algunas líneas mutadas. el investigador evaluó el impacto del tratamiento y la resistencia a la inhibición de BRAF en el reconocimiento y la lisis de Lc NK. El investigador mostró que un inhibidor de BRAF, vemurafenib, disminuyó la expresión soluble y de membrana de MICA/B y ULBP2, ligandos para NKG2D, un receptor activador presente en Lc NK y ciertas poblaciones de células T Lc, en todas las líneas tratadas con BRAF mutado. Para 6 de las 7 líneas mutadas, las modulaciones de la expresión de los ligandos de NK por parte de vemurafenib se correlacionaron con una ligera disminución de las funciones citotóxicas de NK.

Se generaron variantes resistentes a vemurafenib (R) y se compararon sus características con las de las líneas sensibles (S). La adquisición de resistencia a vemurafenib induce un aumento significativo de las funciones de NK (secreción de IFNg y lisis diana). Los mecanismos responsables implican tanto la expresión de los ligandos del receptor NK como la modulación de los receptores del dominio de muerte (Fas, TRAILRII). Los análisis del transcriptoma revelan diferentes dianas de interés en los tres pares de líneas de melanoma S/R que portan la mutación BRAF V600E y distintas mutaciones adicionales (manuscrito enviado).

Sobre la base de nuestros resultados recientes, nuestra hipótesis es que las Lc NK juegan un papel importante en la inmunovigilancia tumoral durante los tratamientos actuales de pacientes con melanoma. Los enfoques de inmunoterapia dirigidos a estos efectores pueden ser de interés en combinación con terapias dirigidas o inmunoterapias. Se ha demostrado que la frecuencia de Lc NK intratumorales se correlaciona con la presencia de células dendríticas estimuladoras y este entorno es necesario para una respuesta a la inmunoterapia anti-PD1. Se desarrollan anticuerpos innovadores para activar las funciones antitumorales de las células NK