Charakterystyka komórek NK w ramach zaawansowanej terapii pierwszego rzutu jako terapii leczniczej czerniaka z przerzutami lub jako terapii uzupełniającej w przypadku wysokiego ryzyka nawrotu (NAKIMEL)

Limfocyty Natural Killer (NK) są cytotoksycznymi efektorami wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, które biorą udział w różnych fazach nadzoru immunologicznego guza. Limfocyty te są aktywowane w kontakcie z komórkami nowotworowymi i wywierają bezpośrednią aktywność cytotoksyczną bez uprzedniej immunizacji. Aktywowane limfocyty NK wytwarzają cytokiny, w tym IFN-γ i TNF-α, które indukują i podtrzymują aktywację nabytej odpowiedzi immunologicznej przez limfocyty CD8+. Liczne badania na różnych eksperymentalnych modelach nowotworów podkreślają rolę komórek NK w kontroli przerzutów.

Nasza poprzednia praca wykazała, że ​​komórki NK naciekają pierwotne czerniaki, że pacjenci z przerzutami mają zmienione NK we krwi, a ponadto chemioterapia moduluje ich stan funkcjonalny. Badacze zaobserwowali również szczególny rozkład polimorfizmów genów kodujących receptory aktywujące NK u pacjentów z czerniakiem w IV stadium zaawansowania w porównaniu ze zdrowymi dawcami. Na koniec badacz opisał nową populację limfocytów NK w przerzutowych węzłach chłonnych drenujących czerniaka. Aktywacja komórek NK jest regulowana przez równowagę między receptorami aktywującymi (NKG2D, NCR) i receptorami hamującymi, które wiążą się z modulującymi klasycznymi i nieklasycznymi cząsteczkami HLA-I ( HLA-E i G). Niedawno wykazano, że NK Lc wyrażają również receptory punktów kontrolnych, w tym CD96 / TIGIT, NKG2A, TIM3 i PD-1 (te ostatnie 2 są obecne na LcT), które ujemnie modulują aktywację NK. Możliwość aktywacji funkcji litycznej i wydzielniczej Lc NK poprzez ingerencję w te receptory może stanowić alternatywę, która jeszcze nie została zbadana w leczeniu immunoterapii.

Niedawno badacz opracował program mający na celu zrozumienie interakcji między profilem mutacji guza, leczeniem za pomocą terapii celowanych i immunogennością NK. badacz dysponuje panelem linii czerniaka z mutacją BRAF V600E i bez niej, az niektórych zmutowanych linii uzyskano warianty oporne na wemurafenib. badacz ocenił wpływ leczenia i oporności na hamowanie BRAF na rozpoznawanie i lizę Lc NK. Badacz wykazał, że inhibitor BRAF, wemurafenib, zmniejsza błonową i rozpuszczalną ekspresję MICA/B i ULBP2, ligandów dla NKG2D, aktywującego receptora obecnego na Lc NK i niektórych populacjach limfocytów T Lc, we wszystkich leczonych liniach z mutacją BRAF. W przypadku 6 z 7 zmutowanych linii modulacje ekspresji ligandów NK przez wemurafenib korelowały z niewielkim spadkiem funkcji cytotoksycznych NK.

Wytworzono warianty oporne na wemurafenib (R), a ich charakterystykę porównano z cechami linii wrażliwych (S). Nabycie oporności na wemurafenib powoduje znaczny wzrost funkcji NK (wydzielanie IFNg i lizę celu). Odpowiedzialne mechanizmy obejmują zarówno ekspresję ligandów receptora NK, jak i modulację receptorów domeny śmierci (Fas, TRAILRII). Analizy transkryptomu ujawniają różne cele będące przedmiotem zainteresowania w trzech parach linii czerniaka S / R niosących mutację BRAF V600E i różne dodatkowe mutacje (przesłany manuskrypt).

Na podstawie naszych ostatnich wyników postawiliśmy hipotezę, że Lc NK są ważnymi graczami w nadzorze immunologicznym guza podczas obecnych metod leczenia pacjentów z czerniakiem. Podejścia immunoterapeutyczne ukierunkowane na te efektory mogą być interesujące w połączeniu z terapiami celowanymi lub immunoterapiami. Wykazano, że częstość wewnątrzguzowych Lc NK koreluje z obecnością stymulujących komórek dendrytycznych i to środowisko jest wymagane do odpowiedzi na immunoterapię anty-PD1. Opracowywane są innowacyjne przeciwciała aktywujące funkcje przeciwnowotworowe komórek NK