Karakterisering av NK-celler under førstelinje avansert terapi Enten som kurativ terapi for metastatisk melanom eller som adjuvant terapi for høy risiko for tilbakefall (NAKIMEL)

Natural Killer (NK) lymfocytter er cytotoksiske effektorer av den medfødte immunresponsen som er involvert i ulike faser av tumorimmunovervåking. Disse lymfocyttene aktiveres ved kontakt med tumorceller og utøver direkte cytotoksisk aktivitet uten forutgående immunisering. Aktiverte NK-lymfocytter produserer cytokiner, inkludert IFN-y og TNF-α, som induserer og opprettholder en aktivering av den adaptive immunresponsen av CD8+-lymfocytter. Tallrike studier i forskjellige eksperimentelle tumormodeller fremhever rollen til NK-celler i kontrollen av metastaser.

Vårt tidligere arbeid har vist at NK-celler infiltrerer primære melanomer, at metastatiske pasienter har endret blod-NK, og dessuten at cellegift modulerer deres funksjonelle status. Etterforskere observerte også en spesiell fordeling av genpolymorfismer som koder for NK-aktiverende reseptorer fra stadium IV melanompasienter sammenlignet med friske givere. Til slutt beskrev etterforskeren en ny populasjon av NK-lymfocytter i metastatiske lymfeknuter som drenerer melanom NK-celleaktivering er regulert av en balanse mellom aktiverende reseptorer (NKG2D, NCR) og hemmende reseptorer som binder seg til modulerende klassiske og ikke-klassiske HLA-I-molekyler ( HLA-E og G). Nylig har det blitt vist at Lc NK-er også uttrykker sjekkpunktreseptorer inkludert CD96/TIGIT, NKG2A, TIM3 og PD-1 (de to sistnevnte er tilstede på LcT-er) som negativt modulerer NK-aktivering. Muligheten for å aktivere den lytiske og sekretoriske funksjonen til Lc NKs ved å forstyrre disse reseptorene kan representere et alternativ som ennå ikke har blitt utforsket i immunterapibehandlinger.

Nylig har etterforskeren utviklet et program for å forstå interaksjonene mellom tumormutasjonsprofil, behandling med målrettede terapier og NK-immunogenisitet. etterforskeren har et panel av melanomlinjer med og uten BRAF V600E-mutasjonen, og vemurafenib-resistente varianter er oppnådd fra noen muterte linjer. etterforskeren evaluerte virkningen av behandling og resistens mot BRAF-hemming på Lc NK-gjenkjenning og lysis. Etterforskeren viste at en BRAF-hemmer, vemurafenib, reduserte membran og løselig ekspresjon av MICA/B og ULBP2, ligander for NKG2D, en aktiverende reseptor tilstede på Lc NK-er og visse populasjoner av Lc T-celler, i alle BRAF-muterte linjer som ble behandlet. For 6 av de 7 muterte linjene korrelerte moduleringer av NK-liganderekspresjon av vemurafenib med en liten reduksjon i NK-cytotoksiske funksjoner.

Vemurafenib-resistente (R) varianter ble generert og deres egenskaper ble sammenlignet med de for sensitive (S) linjer. Ervervelse av resistens mot vemurafenib induserer en signifikant økning i NK-funksjoner (IFNg-sekresjon og mållysis). De ansvarlige mekanismene involverer både ekspresjon av NK-reseptorligander og modulering av dødsdomenereseptorer (Fas, TRAILRII). Transkriptomanalyser avslører forskjellige mål av interesse i de tre parene av S/R-melanomlinjer som bærer BRAF V600E-mutasjonen og distinkte tilleggsmutasjoner (innsendt manuskript).

Basert på våre nylige resultater antar vår hypotese at Lc NK-er er viktige aktører innen tumorimmunovervåking under nåværende behandlinger av melanompasienter. Immunterapitilnærminger rettet mot disse effektorene kan være av interesse i kombinasjoner med målrettede terapier eller immunterapier. Frekvensen av intratumorale Lc NK-er har vist seg å korrelere med tilstedeværelsen av stimulerende dendrittiske celler, og dette miljøet er nødvendig for en respons på anti-PD1-immunterapi. Innovative antistoffer utvikles for å aktivere antitumorfunksjonene til NK-celler