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전이성 흑색종에 대한 치유 요법 또는 재발 위험이 높은 보조 요법으로서 1차 고급 요법 하에서 NK 세포의 특성 규명 (NAKIMEL)

2022년 10월 3일 업데이트: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
피부 흑색종은 초기 진단이 늦어지면 심각한 진화를 보이는 종양입니다. 2011년부터 진행된 형태의 치료에는 종양에 BRAF 돌연변이가 있는 경우 표적 요법(BRAF 및 MEK 억제제) 또는 종양 BRAF 돌연변이 상태에 관계없이 면역 요법(항-PD1, 항-CTLA-4)의 두 가지 치료 접근법이 포함됩니다. 현재 데이터는 대부분의 환자에서 지속적인 반응을 위해 종양과 그 환경을 표적으로 하는 약제의 조합이 필요할 것이라는 가설을 뒷받침합니다. 연구자들은 전이성 흑색종 또는 재발 위험이 높은 1차 혁신적인 치료를 받는 환자의 종양 면역 감시에서 NK 림프구의 역할을 연구할 것입니다.

연구 개요

상태

아직 모집하지 않음

정황

개입 / 치료

상세 설명

NK(Natural Killer) 림프구는 종양 면역 감시의 여러 단계에 관여하는 선천 면역 반응의 세포 독성 이펙터입니다. 이 림프구는 종양 세포와 접촉할 때 활성화되며 사전 면역화 없이 직접적인 세포독성 활동을 발휘합니다. 활성화된 NK 림프구는 CD8+ 림프구에 의한 적응 면역 반응의 활성화를 유도하고 유지하는 IFN-γ 및 TNF-α를 포함한 사이토카인을 생성합니다. 다양한 실험적 종양 모델에 대한 수많은 연구는 전이 제어에서 NK 세포의 역할을 강조합니다.

우리의 이전 작업은 NK 세포가 원발성 흑색종에 침투하고, 전이성 환자가 혈액 NK를 변경했으며, 또한 화학 요법이 기능 상태를 조절한다는 것을 보여주었습니다. 연구자들은 또한 건강한 기증자와 비교하여 IV기 흑색종 환자의 NK 활성화 수용체를 암호화하는 유전자 다형성의 특정 분포를 관찰했습니다. 마지막으로, 연구원은 흑색종을 배출하는 전이성 림프절에서 NK 림프구의 새로운 개체군을 설명했습니다. NK 세포 활성화는 활성화 수용체(NKG2D, NCR)와 변조성 고전 및 비고전적 HLA-I 분자에 결합하는 억제 수용체 사이의 균형에 의해 조절됩니다. HLA-E 및 G). 보다 최근에는 Lc NK가 NK 활성화를 부정적으로 조절하는 CD96/TIGIT, NKG2A, TIM3 및 PD-1(후자의 2개는 LcT에 있음)을 포함한 체크포인트 수용체를 발현하는 것으로 나타났습니다. 이러한 수용체를 방해함으로써 Lc NK의 용해 및 분비 기능을 활성화할 가능성은 면역 요법 치료에서 아직 탐구되지 않은 대안을 나타낼 수 있습니다.

보다 최근에, 연구자는 종양 돌연변이 프로파일, 표적 요법으로의 치료 및 NK 면역원성 사이의 상호작용을 이해하기 위한 프로그램을 개발하였다. 조사자는 BRAF V600E 돌연변이가 있거나 없는 흑색종 계통의 패널을 보유하고 있으며 일부 돌연변이 계통에서 베무라페닙 내성 변이체를 얻었습니다. 연구자는 Lc NK 인식 및 용해에 대한 치료 및 BRAF 억제에 대한 내성의 영향을 평가했습니다. 연구자는 BRAF 억제제인 ​​베무라페닙이 처리된 모든 BRAF 돌연변이 라인에서 Lc NK 및 Lc T 세포의 특정 집단에 존재하는 활성화 수용체인 NKG2D에 대한 리간드인 MICA/B 및 ULBP2의 막 및 가용성 발현을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 7개의 돌연변이 계통 중 6개의 계통에서 베무라페닙에 의한 NK 리간드 발현의 조절은 NK 세포독성 기능의 약간의 감소와 관련이 있었습니다.

베무라페닙 내성(R) 변이체를 생성하고 이들의 특성을 민감성(S) 계통과 비교하였다. vemurafenib에 대한 내성 획득은 NK 기능(IFNg 분비 및 표적 용해)의 상당한 증가를 유도합니다. 책임 있는 메커니즘은 NK 수용체 리간드의 발현과 사멸 도메인 수용체(Fas, TRAILRII)의 조절 모두를 포함합니다. Transcriptome 분석은 BRAF V600E 돌연변이 및 별개의 추가 돌연변이(제출된 원고)를 보유하는 세 쌍의 S/R 흑색종 계통에서 관심 대상이 다른 표적을 나타냅니다.

우리의 최근 결과를 바탕으로 우리는 Lc NK가 흑색종 환자의 현재 치료 중 종양 면역 감시에서 중요한 역할을 한다는 가설을 세웁니다. 이러한 이펙터를 대상으로 하는 면역 요법 접근법은 표적 요법 또는 면역 요법과의 조합에 관심이 있을 수 있습니다. 종양내 Lc NK의 빈도는 자극성 수지상 세포의 존재와 상관관계가 있는 것으로 나타났으며 이러한 환경은 항-PD1 면역요법에 대한 반응에 필요합니다. NK 세포의 항종양 기능을 활성화하는 혁신적인 항체가 개발되고 있습니다.

연구 유형

중재적

등록 (예상)

220

단계

  • 해당 없음

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 연락처

연구 연락처 백업

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

18년 이상 (성인, OLDER_ADULT)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

연구 대상 성별

모두

설명

포함 기준:

  • 환자 ≥ 18세
  • 조직학적으로 확인된 흑색종 환자
  • 보조요법 또는 완치요법으로 표적요법 또는 면역요법에 의한 치료가 처방된 환자
  • 보조 치료의 경우 종양을 완전히 제거해야 합니다.
  • Ric-Mel 코호트에 포함된 환자
  • 환자에게 연구의 목적과 양식을 알리고 정보 양식을 받고 연구 참여에 대한 서면 동의를 제공했습니다.
  • 사회보장제도에 가입한 환자

제외 기준:

  • 이미 흑색종 치료를 받은 환자
  • 완화 의료 환자 관리
  • 임산부 또는 모유 수유 중인 여성
  • 후견인 또는 큐레이터인 환자
  • 환자가 연구 참여를 거부하거나 환자가 이전에 수집한 피부 샘플의 일부를 현재 연구에 사용하는 것을 거부하는 경우

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 다른
  • 할당: NON_RANDOMIZED
  • 중재 모델: 평행한
  • 마스킹: 없음

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
다른: 1군: 1차 표적치료제로 치료받은 BRAF 변이 전이성 환자
BRAF 변이 전이성 환자 1차 표적치료제
다른: 혈액 샘플
각 프로토콜 방문 시 혈액 샘플, T 및 NK 세포 분석
다른: 피부 생검
피부 병변 생검(선택 사항)
다른: 2군: 1차 면역요법으로 치료받은 전이성 환자
1차 면역요법으로 치료받은 전이성 환자
다른: 혈액 샘플
각 프로토콜 방문 시 혈액 샘플, T 및 NK 세포 분석
다른: 피부 생검
피부 병변 생검(선택 사항)
다른: 그룹 3: 보조 표적 요법으로 치료받은 BRAF 변이 환자
보조 표적 요법으로 치료받은 BRAF 변이 환자
다른: 혈액 샘플
각 프로토콜 방문 시 혈액 샘플, T 및 NK 세포 분석
다른: 피부 생검
피부 병변 생검(선택 사항)
다른: 그룹 4: 보조 면역요법으로 치료받은 환자
보조 면역 요법으로 치료받은 환자
다른: 혈액 샘플
각 프로토콜 방문 시 혈액 샘플, T 및 NK 세포 분석
다른: 피부 생검
피부 병변 생검(선택 사항)

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
치료에 대한 반응/저항의 초기 마커를 식별하기 위해 표적 요법 또는 면역 요법에 의한 치유 또는 보조 치료의 1차 치료 전과 동안 림프구 세포, 특히 NK 림프구, LcT를 특성화합니다.
기간: 치료 시작 전과 3~4주 후
NK 세포는 치료 시작 전과 3-4주 후에 채취한 혈액 샘플에서 회수됩니다.
치료 시작 전과 3~4주 후

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
치료에 대한 반응/저항의 후기 마커를 식별하기 위해 표적 요법 또는 면역 요법으로 치료 또는 보조 치료의 1차 치료 전과 도중에 림프구 세포를 특성화합니다.
기간: 월 2-월 3에서 월 6까지
NK 세포는 치료 2~3개월에서 6개월까지 채취한 혈액 샘플에서 회수됩니다. 치료 중 및 치료 그룹(표적 요법 또는 치료 또는 보조 환경에서 사용되는 면역 요법).
월 2-월 3에서 월 6까지
치료 및 임상 진화 동안 수정된 가용성 또는 막 마커 사이의 연관성을 평가합니다.
기간: 6개월까지 치료기간 동안
RECIST 1.1 기준에 따라 반응자 및 비반응자의 함수로서 치료 동안 변경된 가용성 또는 막 마커의 분석.
6개월까지 치료기간 동안
원발성 종양 및/또는 전이에 대한 관심 마커의 기준선 및 가능한 경우 치료 중 및 치료에 대한 반응에 따른 면역조직화학적 분석
기간: 치료 시작 전 및 치료 중 최대 6개월
RECIST 1.1에 따른 치료에 대한 반응 또는 저항성과 관련이 있는 종양 마커 또는 종양 마커 조합의 식별에 대한 종양 생검 분석. 피부 전이가 있는 환자에서 순차적인 생검을 얻은 경우, 치료 S3-S4에서 미세환경에서의 종양 표현형과 치료에 대한 반응 간의 연관성 조사
치료 시작 전 및 치료 중 최대 6개월
치료를 시작하기 전에 혈액 세포에서 용해성 종양 마커의 예측 능력을 임상 진화에 대해 평가합니다.
기간: 치료 시작 전
혈액 분석은 치료 반응의 함수로서 기준선과 치료 중 가용성 및 막 마커를 평가합니다.
치료 시작 전
처리에 따라 변형된 가용성 또는 막 마커의 비교
기간: 6개월까지 치료기간 동안
치료 중 NK 또는 LcT 세포의 막 마커(마커 또는 평균 형광 발현의 +/- 30% 발현) 또는 용해성 마커(마커 발현의 +/- 20%)의 발현 변형을 보기 위한 세포 분석 및 받은 치료에 따라: 표적 요법 또는 면역 요법
6개월까지 치료기간 동안
전이 여부에 따라 변형된 가용성 또는 막 마커의 비교
기간: 3개월까지 치료기간 동안
NK 또는 LcT 세포의 막 마커(마커 또는 평균 형광 발현의 +/- 30% 발현) 또는 용해성 마커(마커 발현의 +/- 20%)의 발현 변형을 연구하기 위한 세포 분석 포함시 전이 여부에 따라 치료 및
3개월까지 치료기간 동안

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

협력자

Société de Dermatologie Française

수사관

  • 수석 연구원: Eve Maubec, PhD, Assistance public Hôpitaux de Paris

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

유용한 링크

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (예상)

2022년 11월 1일

기본 완료 (예상)

2023년 12월 1일

연구 완료 (예상)

2023년 12월 2일

연구 등록 날짜

최초 제출

2021년 5월 17일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2021년 9월 27일

처음 게시됨 (실제)

2021년 9월 30일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2022년 10월 4일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2022년 10월 3일

마지막으로 확인됨

2022년 9월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • APHP200196

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

아니

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

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