Az NK-sejtek jellemzése az első vonalbeli fejlett terápia alatt Akár áttétes melanoma gyógyító terápiájaként, akár adjuváns terápiaként a kiújulás magas kockázata esetén (NAKIMEL)

A Natural Killer (NK) limfociták a veleszületett immunválasz citotoxikus effektorai, amelyek a tumor immunfelügyeletének különböző fázisaiban vesznek részt. Ezek a limfociták a tumorsejtekkel való érintkezéskor aktiválódnak, és előzetes immunizálás nélkül közvetlen citotoxikus hatást fejtenek ki. Az aktivált NK limfociták citokineket termelnek, beleértve az IFN-γ-t és a TNF-α-t, amelyek indukálják és fenntartják a CD8+ limfociták adaptív immunválaszának aktiválását. Számos kísérleti tumormodellben végzett tanulmány rávilágít az NK-sejtek szerepére a metasztázis szabályozásában.

Korábbi munkáink kimutatták, hogy az NK-sejtek beszűrődnek a primer melanomákba, a metasztázisban szenvedő betegek vér NK-ja megváltozott, és a kemoterápia módosítja funkcionális állapotukat. A kutatók az NK-aktiváló receptorokat kódoló génpolimorfizmusok sajátos megoszlását is megfigyelték a IV. stádiumú melanómás betegeknél az egészséges donorokhoz képest. Végül a kutató egy új NK-limfociták populációt írt le a melanomát elvezető metasztatikus nyirokcsomókban. Az NK-sejtek aktiválását az aktiváló receptorok (NKG2D, NCR) és a moduláló klasszikus és nem klasszikus HLA-I molekulákhoz kötődő gátló receptorok közötti egyensúly szabályozza. HLA-E és G). Újabban kimutatták, hogy az Lc NK-k ellenőrzőpont-receptorokat is expresszálnak, beleértve a CD96/TIGIT-et, NKG2A-t, TIM3-at és a PD-1-et (utóbbi 2 jelen van az LcT-ken), amelyek negatívan modulálják az NK-aktivációt. Az Lc NK-k lítikus és szekréciós funkciójának aktiválásának lehetősége ezen receptorok interferálása révén az immunterápiás kezelések során még feltárandó alternatívát jelenthet.

A közelmúltban a kutatók kidolgoztak egy programot a tumor mutációs profilja, a célzott terápiákkal végzett kezelés és az NK immunogenitás közötti kölcsönhatások megértésére. a vizsgálónak van egy panelje melanoma vonalakból BRAF V600E mutációval vagy anélkül, és néhány mutált vonalból vemurafenibrezisztens variánsokat kaptak. a vizsgáló értékelte a kezelés és a BRAF gátlással szembeni rezisztencia hatását az Lc NK felismerésére és lízisére. A kutató kimutatta, hogy a BRAF-inhibitor, a vemurafenib csökkenti a MICA/B és az ULBP2 membrán- és oldható expresszióját, az NKG2D ligandumait, egy aktiváló receptort, amely az Lc NK-kon és bizonyos Lc T-sejteken jelen van, minden kezelt BRAF mutált vonalban. A 7 mutált vonal közül 6 esetében az NK-ligandumok expressziójának vemurafenib általi modulációja korrelált az NK citotoxikus funkcióinak enyhe csökkenésével.

Vemurafenib-rezisztens (R) variánsokat állítottunk elő, és ezek jellemzőit hasonlítottuk össze az érzékeny (S) vonalakéval. A vemurafenibbel szembeni rezisztencia megszerzése az NK-funkciók (IFNg-szekréció és célpont-lízis) jelentős növekedését idézi elő. A felelős mechanizmusok magukban foglalják mind az NK-receptor ligandumok expresszióját, mind a haláldomén receptorok modulálását (Fas, TRAILRII). A transzkriptomelemzések különböző érdeklődésre számot tartó célpontokat tártak fel a BRAF V600E mutációt hordozó S/R melanoma vonalak három párjában, valamint további további mutációkat (benyújtott kézirat).

Friss eredményeink alapján feltételezzük, hogy az Lc NK-k fontos szereplői a daganatos immunrendszer felügyeletének a melanómás betegek jelenlegi kezelésében. Az ezeket az effektorokat célzó immunterápiás megközelítések érdekesek lehetnek a célzott terápiákkal vagy immunterápiákkal kombinálva. Kimutatták, hogy az intratumorális Lc NK-k gyakorisága korrelál a stimuláló dendritikus sejtek jelenlétével, és ez a környezet szükséges az anti-PD1 immunterápiára adott válaszhoz. Innovatív antitestek fejlesztése folyik az NK-sejtek daganatellenes funkcióinak aktiválására