ACALA-R 在抗 MAG 神经病介导的神经病中的应用

纳入标准：

• 参加者必须符合以下甄选标准才有资格参加。 筛选评估，包括同意书、体格检查和实验室评估，将在第 1 周期第 1 天之前的 30 天内完成。骨髓活检和抽吸、皮肤（脂肪）活检、EMG 和 CT C/A/P 将在 90 天内完成在 Cycle1 第 1 天之前。
• 血清免疫固定电泳中 IgM 单克隆副蛋白的存在

• 使用 Owen RG、Treon SP、Al-Katib A、Fonseca R、Greipp PR、McMaster ML 等人的标准诊断 IgM MGUS 或 Waldenstrøm 巨球蛋白血症。Waldenstrom 巨球蛋白血症的临床病理学定义：第二次国际 Waldenstrom 研讨会的共识小组建议巨球蛋白血症。 半肿瘤。 2003. 30（2）：110-5。

  • WM 诊断标准

    • 任何浓度的 IgM 单克隆丙种球蛋白病
    • 显示浆细胞样/浆细胞分化的小淋巴细胞的骨髓浸润
    • 骨髓浸润的小梁间模式
  • 表面 IgM+、CD5 +/-、CD10-、CD19+、CD20+、CD22+、CD23-、CD25+、CD27+、FMC7+、CD103-、CD138- 免疫表型* --- 这种免疫表型特征可能会发生变化。 然而，应小心排除其他淋巴组织增生性疾病。 这在 CD5+ 病例中最为相关，对于慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤，需要在做出 WM 诊断之前进行特异性排除。

• IgM MGUS 诊断标准

  • 任何浓度的 IgM 单克隆丙种球蛋白病
  • 无骨髓浸润
• 存在抗 MAG 抗体
• 在神经传导研究中存在主要为脱髓鞘特征的感觉神经病变。
• 改良 Rankin 量表评分≥1 且症状进展或评分≥2
• 心电图≤2
• 年龄 > 18 岁
• 除了针对皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌的局部治疗外，参与者不得接受其他恶性肿瘤的任何积极治疗

• 在筛选时，参与者必须具有可接受的器官和骨髓功能，定义如下：

  • 中性粒细胞绝对计数≥1,000/uL（前7天内不允许使用生长因子）
  • 血小板≥100,000/uL（前 7 天内不允许输注血小板）；如果患者不是 IgM MGUS 或 WM，在咨询申办者-研究者后，可以低于该阈值入组。
  • 对于血小板 <100,000 uL 被认为可归因于 IgM MGUS 或 WM 以外的其他原因的参与者，血小板必须≥50,000 uL（不允许输血小板）

• 血红蛋白 ≥ 10 g/dL（允许输血）；如果患者不是 IgM MGUS 或 WM，在咨询申办者-研究者后，可以低于该阈值入组。

  -- 对于血红蛋白 <10 g/dL 被认为可归因于 IgM MGUS 或 WM 以外的其他原因的参与者，血红蛋白必须≥7 g/dL（允许输血）

• 总胆红素 < 1.5 x 机构 ULN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5 × 机构 ULN
• 估计 GFR ≥30 mL/min
• 国际标准化比值 (INR) ≤ 2 x ULN 且活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 2 x ULN。 INR 和/或 aPTT >2 x ULN 且有狼疮抗凝物的患者可以入组。
• 育龄女性 (FCBP) 必须使用高效避孕措施（见附录 D）或在与本研究相关的以下时间段内完全戒除异性性交：1) 在参与研究期间； 2) 最后一次服用阿卡替尼后至少 1 周，最后一次服用利妥昔单抗/生物仿制药后至少 12 个月。如果需要，必须将 FCBP 转介给合格的避孕方法提供者。 FCBP 必须在筛选时进行阴性血清妊娠试验。
• 在与 FCBP 发生性接触期间，男性必须同意在治疗期间以及最后一剂 acalabrutinib 后最多 1 周和最后一剂利妥昔单抗后 12 个月内使用乳胶避孕套
• 能够遵守研究访问时间表和其他协议要求
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 在筛选时表现出以下任何情况的参与者将没有资格参加研究：
• 血清 IgM ≥4,000 毫克/分升
• 除症状性周围神经病变外，Waldenstrӧm 巨球蛋白血症符合使用第二届 WM 国际研讨会共识小组标准的治疗标准。
• 先前接触过化学疗法、BTK 抑制剂或其他用于 WM 治疗的疗法，但在研究药物首次给药前 90 天以上施用的类固醇、IVIG 或抗 CD20 抗体除外
• 同时参与另一项治疗性临床试验。
• 患有边缘区淋巴瘤 (MZL)、慢性淋巴细胞白血病 (CLL)、套细胞淋巴瘤 (MCL)、IgM 骨髓瘤或 AL 淀粉样变性的参与者被排除在外（诊断基于 WHO 造血和淋巴组织肿瘤分类，S.H. Swerdlow 等。 , 编辑。 2017 年，国际癌症研究机构）
• 不受控制的自身免疫性溶血性贫血 (AIHA) 或特发性血小板减少性紫癜 (ITP)
• 筛选前 3 个月内通过内窥镜检查诊断存在胃肠道溃疡
• 既往对利妥昔单抗/生物仿制药和奥法木单抗或阿卡替尼（包括活性产品或赋形剂成分）过敏、过敏反应或不耐受
• 利妥昔单抗首次给药前 4 周内接种活疫苗。
• 在过去 2 年内既往或同时患有活动性恶性肿瘤，但已治愈的基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌、宫颈或乳腺癌原位癌或局限性前列腺癌除外。
• 任何情况，包括实验室异常的存在，如果他/她要参加研究，就会使参与者面临不可接受的风险
• 已知的神经病史归因于 IgM 介导的神经病以外的病因
• 在研究药物首次给药前 7 天内同时服用中度或强效 CYP3A 抑制剂或诱导剂药物
• 当前，每天持续使用质子泵抑制剂。 改用 H2 受体拮抗剂或抗酸剂的参与者符合条件。
• 患有慢性肝病和肝功能损害的参与者符合 Child-Pugh C 级
• 需要或正在接受华法林或等效维生素 K 拮抗剂的抗凝治疗
• 已存在超过 5 年的周围神经病变症状
• 已知的中枢神经系统淋巴瘤
• 活动性出血或出血素质史（例如，先天性血管性血友病或血友病）
• 研究药物首次给药前 6 个月内有重大脑血管疾病/事件史，包括中风或颅内出血
• 研究药物首次给药后 4 周内进行大手术
• 吸收不良综合征或其他妨碍肠内给药途径的情况
• 怀孕、哺乳或计划在参加本研究时或在最后一剂研究药物阿卡替尼后 1 周内或在最后一剂利妥昔单抗/生物仿制药后 12 个月内怀孕、哺乳或计划怀孕的女性参与者。
• 计划在参加本研究期间或最后一剂研究药物后 90 天内生育孩子的男性参与者
• 筛选后 6 个月内出现严重的心血管疾病，例如不受控制或有症状的心律失常、充血性心力衰竭或心肌梗塞
• 纽约心脏协会分级 III 或 IV 型心力衰竭
• 无活动性人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染

• 乙型肝炎病毒 (HBV) 或病毒性丙型肝炎 (HCV) 的活动性感染如下：

  • 存在乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或乙型肝炎核心抗体 (HBcAb)。 注意：存在 HBcAb 但不存在 HBsAg 的患者如果检测不到 HBV DNA 并且愿意在整个研究过程中接受 HBV 再激活监测，则符合条件。
  • 如果 HCV RNA 检测不到并且愿意接受 HCV 再激活监测，则存在 HCV 抗体的患者符合条件。
• 研究开始时无明显感染（例如细菌、病毒或真菌）
• 无法吞服药片
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
• 不愿意或不能遵守协议