ACALA-R i anti-MAG neuropati medieret neuropati

Inklusionskriterier:

• Deltagere skal opfylde følgende kriterier for screeningsundersøgelse for at være berettiget til at deltage. Screeningsevalueringer inklusive samtykke, fysisk undersøgelse og laboratorievurderinger vil blive udført inden for 30 dage før cyklus 1 dag 1. Knoglemarvsbiopsi & aspirat, hud (fedt) biopsi, EMG og CT C/A/P vil blive udført inden for 90 dage før cyklus 1 dag 1.
• Tilstedeværelse af et IgM monoklonalt paraprotein på serumimmunfikseringselektroforese

• Diagnose af IgM MGUS eller Waldenstrӧm makroglobulinemi ved hjælp af kriterierne fra Owen RG, Treon SP, Al-Katib A, Fonseca R, Greipp PR, McMaster ML, et al. Clinicopathological definition of Waldenstroms macroglobulinemia: konsensuspanelets anbefalinger fra den anden internationale workshop om Waldenstrom's Makroglobulinæmi. Semin Oncol. 2003. 30(2): 110-5.

  • WM diagnostiske kriterier

    • IgM monoklonal gammopati af enhver koncentration
    • Knoglemarvsinfiltration af små lymfocytter, der viser plasmacytoid/plasmacelledifferentiering
    • Intertrabekulært mønster af knoglemarvsinfiltration
  • Overflade IgM+, CD5 +/-, CD10-, CD19+, CD20+, CD22+, CD23-, CD25+, CD27+, FMC7+, CD103-, CD138- immunfænotype* --- Variationer fra denne immunfænotypiske profil kan forekomme. Imidlertid bør man sørge for at udelukke andre lymfoproliferative lidelser på tilfredsstillende vis. Dette er mest relevant i CD5+ tilfælde, hvor kronisk lymfatisk leukæmi og mantelcellelymfom kræver specifik udelukkelse, før en diagnose af WM kan stilles.

• IgM MGUS diagnostiske kriterier

  • IgM monoklonal gammopati af enhver koncentration
  • Ingen knoglemarvsinfiltration
• Tilstedeværelse af anti-MAG antistoffer
• Tilstedeværelse af overvejende sensorisk neuropati med overvejende demyeliniserende træk på nerveledningsundersøgelser.
• Modificeret Rankin Scale-score på ≥1 med fremadskridende symptomer eller en score ≥2
• ECOG ≤2
• Alder > 18 år
• Deltagerne er muligvis ikke i aktiv behandling for andre maligne sygdomme med undtagelse af topiske behandlinger for basalcelle- eller pladecellekræft i huden

• På screeningstidspunktet skal deltagerne have acceptabel organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥1.000/uL (ingen vækstfaktor tilladt inden for de foregående 7 dage)
  • Blodplader ≥100.000/uL (ingen blodpladetransfusion tilladt inden for de foregående 7 dage); patienter kan tilmelde sig under denne tærskel, hvis det ikke kan tilskrives IgM MGUS eller WM efter konsultation med sponsor-investigator.
  • For deltagere med blodplader <100.000 uL, der anses for at kunne tilskrives andre årsager end IgM MGUS eller WM, skal blodplader være ≥50.000 uL (ingen blodpladetransfusion tilladt)

• Hæmoglobin ≥ 10 g/dL (transfusioner tilladt); patienter kan tilmelde sig under denne tærskel, hvis det ikke kan tilskrives IgM MGUS eller WM efter konsultation med sponsor-investigator.

  -- For deltagere med hæmoglobin <10 g/dL, der anses for at kunne tilskrives andre årsager end IgM MGUS eller WM, skal hæmoglobin være ≥7 g/dL (transfusioner tilladt)

• Total bilirubin < 1,5 x institutionel ULN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionel ULN
• Estimeret GFR ≥30 ml/min
• International normaliseret ratio (INR) ≤ 2 x ULN og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 2 x ULN. Patienter med INR og/eller aPTT >2 x ULN, som har lupus-antikoagulant, kan tilmeldes.
• Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP) skal bruge højeffektiv prævention (se appendiks D) eller have fuldstændig afholdenhed fra heteroseksuelt samleje i følgende tidsperioder relateret til denne undersøgelse: 1) mens de deltager i undersøgelsen; og 2) i mindst 1 uge efter sidste dosis af acalabrutinib og 12 måneder fra sidste dosis af rituximab/biosimilar. FCBP skal henvises til en kvalificeret udbyder af præventionsmetoder, hvis det er nødvendigt. FCBP skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening.
• Mænd skal acceptere at bruge latexkondom under behandlingen og i op til 1 uge efter den sidste dosis acalabrutinib og 12 måneder efter den sidste dosis rituximab under seksuel kontakt med en FCBP
• Evne til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der udviser nogen af ​​følgende forhold ved screeningen, vil ikke være berettiget til optagelse i undersøgelsen:
• Serum IgM ≥4.000 mg/dL
• Waldenstrӧm makroglobulinæmi opfylder kriterierne for behandling ved hjælp af konsensuspanelkriterier fra den anden internationale workshop om WM udover symptomatisk perifer neuropati.
• Forudgående eksponering for kemoterapi, BTK-hæmmere eller andre terapier anvendt til WM-behandling, undtagen steroider, IVIG eller anti-CD20-antistoffer, der blev administreret >90 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Samtidig deltagelse i et andet terapeutisk klinisk forsøg.
• Deltagere med marginal zone lymfom (MZL), kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), mantelcellelymfom (MCL), IgM Myelom eller AL amyloidose er udelukket (Diagnose baseret på WHO klassifikation af tumorer i hæmatopoietiske og lymfoide væv, S.H. Swerdlow, et al. , Redaktører. 2017, IARC)
• Ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi (AIHA) eller idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP)
• Tilstedeværelse af et mave-tarmsår diagnosticeret ved endoskopi inden for 3 måneder før screening
• Tidligere overfølsomhed, anafylaksi eller intolerance over for rituximab/biosimilar og ofatumumab eller acalabrutinib, inklusive aktive produkt eller hjælpestofkomponenter
• Vaccination med en levende vaccine inden for 4 uger før første dosis rituximab.
• Tidligere eller samtidig aktiv malignitet inden for de seneste 2 år, undtagen kurativt behandlet basal- eller pladecellehudkræft, carcinom in situ i livmoderhalsen eller brystet eller lokaliseret prostatacancer.
• Enhver tilstand, herunder tilstedeværelsen af ​​laboratorieabnormaliteter, som sætter deltageren i uacceptabel risiko, hvis han/hun skulle deltage i undersøgelsen
• Kendt historie med neuropati tilskrevet en anden ætiologi end IgM-medieret neuropati
• Samtidig administration af medicin, der er moderate eller stærke hæmmere eller inducere af CYP3A inden for 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Aktuel, løbende daglig brug af en protonpumpehæmmer. Deltagere, der skifter til H2-receptorantagonister eller antacida, er kvalificerede.
• Deltagere med kronisk leversygdom og nedsat leverfunktion, der opfylder Child-Pugh klasse C
• Kræver eller modtager antikoagulering med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister
• Perifer neuropati symptomer, der har været til stede i >5 år
• Kendt lymfom i centralnervesystemet
• Aktiv blødning eller anamnese med blødende diatese (f.eks. medfødt von Willebrands sygdom eller hæmofili)
• Anamnese med betydelig cerebrovaskulær sygdom/hændelse, inklusive slagtilfælde eller intrakraniel blødning, inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Større operation inden for 4 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der udelukker enteral administrationsvej
• Kvindelige deltagere, der er gravide, ammer eller planlægger at blive gravide, mens de er optaget i denne undersøgelse eller inden for 1 uge efter sidste dosis af studielægemidlet acalabrutinib eller 12 måneder efter sidste dosis rituximab/biosimilar.
• Mandlige deltagere, der planlægger at blive far til et barn, mens de er tilmeldt denne undersøgelse eller inden for 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Betydelig kardiovaskulær sygdom såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvigt eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening
• New York Heart Association klassifikation III eller IV hjertesvigt
• Ingen aktiv infektion med humant immundefektvirus (HIV).

• Aktiv infektion med hepatitis B-virus (HBV) eller viral hepatitis C (HCV) som følger:

  • Tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B kerneantistof (HBcAb). Bemærk: Patienter med tilstedeværelse af HBcAb, men fravær af HBsAg, er kvalificerede, hvis HBV-DNA ikke kan påvises, og hvis de er villige til at gennemgå overvågning for HBV-reaktivering gennem hele undersøgelsen.
  • Patienter med tilstedeværelse af HCV-antistof er kvalificerede, hvis HCV-RNA ikke kan påvises, og hvis de er villige til at gennemgå overvågning for HCV-reaktivering.
• Ingen signifikant infektion (f.eks. bakteriel, viral eller svampe) ved studiestart
• Manglende evne til at sluge piller
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Uvilje eller manglende evne til at overholde protokollen