ACALA-R en neuropatía mediada por neuropatía anti-MAG

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben cumplir con los siguientes criterios en el examen de detección para ser elegibles para participar. Las evaluaciones de detección, incluido el consentimiento, el examen físico y las evaluaciones de laboratorio, se realizarán dentro de los 30 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1. La biopsia y aspirado de médula ósea, la biopsia de piel (grasa), la EMG y la TC C/A/P se realizarán dentro de los 90 días. antes del Día 1 del Ciclo 1.
• Presencia de una paraproteína monoclonal IgM en electroforesis de inmunofijación sérica

• Diagnóstico de IgM MGUS o macroglobulinemia de Waldenström utilizando los criterios de Owen RG, Treon SP, Al-Katib A, Fonseca R, Greipp PR, McMaster ML, et al. Macroglobulinemia. Semin Oncol. 2003. 30(2): 110-5.

  • Criterios de diagnóstico de WM

    • Gammapatía monoclonal IgM de cualquier concentración
    • Infiltración de la médula ósea por linfocitos pequeños que muestran diferenciación de células plasmáticas/plasmocitoides
    • Patrón intertrabecular de infiltración de médula ósea
  • IgM+ de superficie, CD5 +/-, CD10-, CD19+, CD20+, CD22+, CD23-, CD25+, CD27+, FMC7+, CD103-, CD138- inmunofenotipo* --- Pueden ocurrir variaciones de este perfil inmunofenotípico. Sin embargo, se debe tener cuidado para excluir satisfactoriamente otros trastornos linfoproliferativos. Esto es más relevante en los casos de CD5+, para los cuales la leucemia linfocítica crónica y el linfoma de células del manto requieren una exclusión específica antes de poder realizar un diagnóstico de WM.

• Criterios de diagnóstico de IgM MGUS

  • Gammapatía monoclonal IgM de cualquier concentración
  • Sin infiltración de médula ósea
• Presencia de anticuerpos anti-MAG
• Presencia de neuropatía predominantemente sensorial con características predominantemente desmielinizantes en los estudios de conducción nerviosa.
• Puntuación de la escala de Rankin modificada de ≥1 con síntomas progresivos o una puntuación ≥2
• ECOG≤2
• Edad > 18 años
• Los participantes no pueden estar en ninguna terapia activa para otras neoplasias malignas, a excepción de las terapias tópicas para los cánceres de piel de células basales o de células escamosas.

• En el momento de la selección, los participantes deben tener una función aceptable de los órganos y la médula, como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/uL (no se permite factor de crecimiento en los 7 días anteriores)
  • Plaquetas ≥100.000/uL (no se permiten transfusiones de plaquetas en los 7 días anteriores); los pacientes pueden inscribirse por debajo de este umbral si no es atribuible a IgM MGUS o WM después de consultar con el patrocinador-investigador.
  • Para los participantes con plaquetas <100 000 uL que se consideran atribuibles a otras causas que no sean IgM MGUS o WM, las plaquetas deben ser ≥50 000 uL (no se permiten transfusiones de plaquetas)

• Hemoglobina ≥ 10 g/dL (transfusiones permitidas); los pacientes pueden inscribirse por debajo de este umbral si no es atribuible a IgM MGUS o WM después de consultar con el patrocinador-investigador.

  -- Para los participantes con hemoglobina <10 g/dL que se considere atribuible a otras causas que no sean IgM MGUS o WM, la hemoglobina debe ser ≥7 g/dL (transfusiones permitidas)

• Bilirrubina total < 1,5 x LSN institucional
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN institucional
• FG estimado ≥30 ml/min
• Razón internacional normalizada (INR) ≤ 2 x ULN y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 2 x ULN. Se pueden inscribir pacientes con INR y/o aPTT >2 x ULN que tienen anticoagulante lúpico.
• Las mujeres en edad fértil (FCBP, por sus siglas en inglés) deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (consulte el Apéndice D) o abstenerse por completo de tener relaciones heterosexuales durante los siguientes períodos relacionados con este estudio: 1) mientras participan en el estudio; y 2) durante al menos 1 semana después de la última dosis de acalabrutinib y 12 meses desde la última dosis de rituximab/biosimilar. FCBP debe derivarse a un proveedor calificado de métodos anticonceptivos si es necesario. FCBP debe tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección.
• Los hombres deben aceptar usar un condón de látex durante el tratamiento y hasta 1 semana después de la última dosis de acalabrutinib y 12 meses después de la última dosis de rituximab durante el contacto sexual con un FCBP
• Capacidad para cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Los participantes que muestren cualquiera de las siguientes condiciones en la selección no serán elegibles para la admisión en el estudio:
• IgM sérica ≥4,000 mg/dL
• La macroglobulinemia de Waldenström cumple con los criterios para el tratamiento utilizando los criterios del panel de consenso del Segundo Taller Internacional sobre WM además de la neuropatía periférica sintomática.
• Exposición previa a quimioterapia, inhibidores de BTK u otras terapias utilizadas para el tratamiento de WM, excepto esteroides, IVIG o anticuerpos anti-CD20 que se administraron > 90 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Participación concurrente en otro ensayo clínico terapéutico.
• Se excluyen los participantes con linfoma de la zona marginal (MZL), leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma de células del manto (MCL), mieloma IgM o amiloidosis AL (diagnóstico basado en la clasificación de la OMS de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides, S.H. Swerdlow, et al. , Editores. 2017, IARC)
• Anemia hemolítica autoinmune no controlada (AIHA) o púrpura trombocitopénica idiopática (ITP)
• Presencia de una úlcera gastrointestinal diagnosticada por endoscopia dentro de los 3 meses anteriores a la selección
• Hipersensibilidad previa, anafilaxia o intolerancia a rituximab/biosimilar y ofatumumab, o acalabrutinib, incluido el producto activo o los componentes del excipiente
• Vacunación con una vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de rituximab.
• Neoplasia maligna activa previa o concurrente en los últimos 2 años, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado curativamente, carcinoma in situ de cuello uterino o mama, o cáncer de próstata localizado.
• Cualquier condición, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que coloque al participante en un riesgo inaceptable si participara en el estudio.
• Historia conocida de neuropatía atribuida a una etiología diferente a la neuropatía mediada por IgM
• Administración simultánea de medicamentos que son inhibidores o inductores moderados o fuertes de CYP3A dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Uso diario actual y continuo de un inhibidor de la bomba de protones. Los participantes que cambian a antagonistas de los receptores H2 o antiácidos son elegibles.
• Participantes con enfermedad hepática crónica e insuficiencia hepática que cumplen con la clase C de Child-Pugh
• Requiere o recibe anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes
• Síntomas de neuropatía periférica que han estado presentes durante > 5 años
• Linfoma del sistema nervioso central conocido
• Sangrado activo o antecedentes de diátesis hemorrágica (p. ej., enfermedad congénita de von Willebrand o hemofilia)
• Historial de enfermedad/evento cerebrovascular significativo, incluido accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal, dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Síndrome de malabsorción u otra afección que impide la vía de administración enteral
• Mujeres participantes que están embarazadas, amamantando o planeando quedar embarazadas mientras están inscritas en este estudio o dentro de 1 semana de la última dosis del fármaco del estudio acalabrutinib, o 12 meses de la última dosis de rituximab/biosimilar.
• Participantes masculinos que planean engendrar un hijo mientras están inscritos en este estudio o dentro de los 90 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
• Enfermedad cardiovascular significativa, como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección.
• Insuficiencia cardíaca según la clasificación III o IV de la New York Heart Association
• Sin infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

• Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o por el virus de la hepatitis C (VHC) de la siguiente manera:

  • Presencia de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo central de hepatitis B (HBcAb). Nota: Los pacientes con presencia de HBcAb, pero ausencia de HBsAg, son elegibles si el ADN del VHB es indetectable y si están dispuestos a someterse a un control para la reactivación del VHB durante todo el estudio.
  • Los pacientes con presencia de anticuerpos contra el VHC son elegibles si el ARN del VHC es indetectable y si están dispuestos a someterse a un control para la reactivación del VHC.
• Sin infección significativa (p. ej., bacteriana, viral o fúngica) al ingresar al estudio
• Incapacidad para tragar pastillas
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Falta de voluntad o incapacidad para cumplir con el protocolo.