ACALA-R dans la neuropathie médiée par la neuropathie anti-MAG

Critère d'intégration:

• Les participants doivent répondre aux critères suivants lors de l'examen de sélection pour pouvoir participer. Les évaluations de dépistage, y compris le consentement, l'examen physique et les évaluations de laboratoire, seront effectuées dans les 30 jours précédant le cycle 1 Jour 1. La biopsie et l'aspiration de la moelle osseuse, la biopsie de la peau (graisse), l'EMG et le CT C/A/P seront effectués dans les 90 jours avant Cycle1 Jour 1.
• Présence d'une paraprotéine monoclonale IgM sur l'électrophorèse d'immunofixation sérique

• Diagnostic de la MGUS IgM ou de la macroglobulinémie de Waldenstrøm en utilisant les critères d'Owen RG, Treon SP, Al-Katib A, Fonseca R, Greipp PR, McMaster ML, et al. Macroglobulinémie. Semin Oncol. 2003. 30(2): 110-5.

  • Critères diagnostiques de la MW

    • Gammapathie monoclonale IgM de toute concentration
    • Infiltration de la moelle osseuse par de petits lymphocytes montrant une différenciation plasmacytoïde / plasmocyte
    • Schéma intertrabéculaire d'infiltration de la moelle osseuse
  • Surface IgM+, CD5 +/-, CD10-, CD19+, CD20+, CD22+, CD23-, CD25+, CD27+, FMC7+, CD103-, CD138- immunophénotype* --- Des variations de ce profil immunophénotypique peuvent se produire. Cependant, il faut veiller à exclure de manière satisfaisante d'autres troubles lymphoprolifératifs. Ceci est particulièrement pertinent dans les cas de CD5+, pour lesquels la leucémie lymphoïde chronique et le lymphome à cellules du manteau nécessitent une exclusion spécifique avant qu'un diagnostic de MW puisse être posé.

• Critères diagnostiques IgM MGUS

  • Gammapathie monoclonale IgM de toute concentration
  • Pas d'infiltration de moelle osseuse
• Présence d'anticorps anti-MAG
• Présence d'une neuropathie principalement sensorielle avec des caractéristiques démyélinisantes prédominantes dans les études de conduction nerveuse.
• Score sur l'échelle de Rankin modifiée ≥ 1 avec progression des symptômes ou score ≥ 2
• ECOG ≤2
• Âge > 18 ans
• Les participants ne peuvent suivre aucun traitement actif pour d'autres tumeurs malignes, à l'exception des traitements topiques pour les cancers basocellulaires ou épidermoïdes de la peau

• Au moment du dépistage, les participants doivent avoir une fonction acceptable des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/uL (aucun facteur de croissance autorisé dans les 7 jours précédents)
  • Plaquettes ≥ 100 000/uL (aucune transfusion de plaquettes autorisée dans les 7 jours précédents) ; les patients peuvent s'inscrire en dessous de ce seuil s'ils ne sont pas attribuables à la MGUS IgM ou à la MW après consultation avec le promoteur-investigateur.
  • Pour les participants avec des plaquettes <100 000 uL jugées attribuables à d'autres causes que l'IgM MGUS ou la MW, les plaquettes doivent être ≥ 50 000 uL (aucune transfusion de plaquettes autorisée)

• Hémoglobine ≥ 10 g/dL (transfusions autorisées) ; les patients peuvent s'inscrire en dessous de ce seuil s'ils ne sont pas attribuables à la MGUS IgM ou à la MW après consultation avec le promoteur-investigateur.

  -- Pour les participants avec une hémoglobine <10 g/dL jugée attribuable à d'autres causes que l'IgM MGUS ou la MW, l'hémoglobine doit être ≥7 g/dL (transfusions autorisées)

• Bilirubine totale < 1,5 x LSN institutionnelle
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × LSN institutionnelle
• GFR estimé ≥30 mL/min
• Rapport international normalisé (INR) ≤ 2 x LSN et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 2 x LSN. Les patients avec un INR et/ou un TCA > 2 x LSN qui ont un anticoagulant lupique peuvent être inscrits.
• Les femmes en âge de procréer (FCBP) doivent utiliser une contraception hautement efficace (voir annexe D) ou s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels pendant les périodes suivantes liées à cette étude : 1) pendant leur participation à l'étude ; et 2) pendant au moins 1 semaine après la dernière dose d'acalabrutinib et 12 mois à compter de la dernière dose de rituximab/biosimilaire. Le FCBP doit être référé à un fournisseur qualifié de méthodes contraceptives si nécessaire. FCBP doit avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage.
• Les hommes doivent accepter d'utiliser un préservatif en latex pendant le traitement et jusqu'à 1 semaine après la dernière dose d'acalabrutinib et 12 mois après la dernière dose de rituximab lors d'un contact sexuel avec un FCBP
• Capacité à respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Les participants qui présentent l'une des conditions suivantes lors de la sélection ne seront pas éligibles pour être admis à l'étude :
• IgM sérique ≥ 4 000 mg/dL
• Macroglobulinémie de Waldenstrøm répondant aux critères de traitement en utilisant les critères du panel consensuel du Deuxième Atelier International sur la MW en plus de la neuropathie périphérique symptomatique.
• Exposition antérieure à la chimiothérapie, aux inhibiteurs de BTK ou à d'autres thérapies utilisées pour le traitement de la MW, à l'exception des stéroïdes, des IgIV ou des anticorps anti-CD20 qui ont été administrés > 90 jours avant la première dose du médicament à l'étude
• Participation simultanée à un autre essai clinique thérapeutique.
• Les participants atteints de lymphome de la zone marginale (MZL), de leucémie lymphoïde chronique (LLC), de lymphome à cellules du manteau (MCL), de myélome IgM ou d'amylose AL sont exclus (diagnostic basé sur la classification OMS des tumeurs des tissus hématopoïétiques et lymphoïdes, S.H. Swerdlow, et al. , Éditeurs. 2017, CIRC)
• Anémie hémolytique auto-immune (AHAI) non contrôlée ou purpura thrombocytopénique idiopathique (PTI)
• Présence d'un ulcère gastro-intestinal diagnostiqué par endoscopie dans les 3 mois précédant le dépistage
• Antécédents d'hypersensibilité, d'anaphylaxie ou d'intolérance au rituximab/biosimilaire et à l'ofatumumab, ou à l'acalabrutinib, y compris le produit actif ou les composants des excipients
• Vaccination avec un vaccin vivant dans les 4 semaines précédant la première dose de rituximab.
• Malignité active antérieure ou concomitante au cours des 2 dernières années, à l'exception du cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde traité curativement, du carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein ou du cancer localisé de la prostate.
• Toute condition, y compris la présence d'anomalies de laboratoire, qui expose le participant à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude
• Antécédents connus de neuropathie attribuée à une étiologie autre que la neuropathie médiée par les IgM
• Administration simultanée de médicaments qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
• Utilisation quotidienne actuelle et continue d'un inhibiteur de la pompe à protons. Les participants qui passent aux antagonistes des récepteurs H2 ou aux antiacides sont éligibles.
• Participants atteints d'une maladie hépatique chronique et d'une insuffisance hépatique répondant à la classe C de Child-Pugh
• Nécessite ou reçoit une anticoagulation avec de la warfarine ou des antagonistes équivalents de la vitamine K
• Symptômes de neuropathie périphérique présents depuis plus de 5 ans
• Lymphome connu du système nerveux central
• Saignement actif ou antécédents de diathèse hémorragique (par exemple, maladie de von Willebrand congénitale ou hémophilie)
• Antécédents de maladie / événement cérébrovasculaire significatif, y compris accident vasculaire cérébral ou hémorragie intracrânienne, dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude
• Syndrome de malabsorption ou autre condition qui exclut la voie d'administration entérale
• Les participantes enceintes, qui allaitent ou qui envisagent de devenir enceintes pendant leur inscription à cette étude ou dans la semaine suivant la dernière dose du médicament à l'étude acalabrutinib, ou 12 mois après la dernière dose de rituximab/biosimilaire.
• Participants de sexe masculin qui prévoient de concevoir un enfant pendant leur inscription à cette étude ou dans les 90 jours suivant la dernière dose du médicament à l'étude
• Maladie cardiovasculaire importante telle que des arythmies non contrôlées ou symptomatiques, une insuffisance cardiaque congestive ou un infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage
• Insuffisance cardiaque de classification III ou IV de la New York Heart Association
• Aucune infection active par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

• Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou l'hépatite virale C (VHC) comme suit :

  • Présence d'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou d'anticorps de base de l'hépatite B (HBcAb). Remarque : Les patients avec présence d'HBcAb, mais absence d'HBsAg, sont éligibles si l'ADN du VHB est indétectable et s'ils sont disposés à subir une surveillance de la réactivation du VHB tout au long de l'étude.
  • Les patients présentant des anticorps anti-VHC sont éligibles si l'ARN du VHC est indétectable et s'ils acceptent de subir une surveillance pour la réactivation du VHC.
• Aucune infection significative (par exemple bactérienne, virale ou fongique) à l'entrée dans l'étude
• Incapacité à avaler des pilules
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Refus ou incapacité de se conformer au protocole