ACALA-R v neuropatii zprostředkované anti-MAG neuropatií

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí splňovat následující kritéria screeningového vyšetření, aby se mohli zúčastnit. Screeningová hodnocení včetně souhlasu, fyzikálního vyšetření a laboratorních hodnocení budou provedena do 30 dnů před 1. cyklem dne 1. Biopsie kostní dřeně a aspirát, biopsie kůže (tuku), EMG a CT C/A/P budou provedeny do 90 dnů před 1. cyklem, dnem 1.
• Přítomnost IgM monoklonálního paraproteinu na sérové ​​imunofixační elektroforéze

• Diagnostika IgM MGUS nebo Waldenström makroglobulinémie pomocí kritérií od Owen RG, Treon SP, Al-Katib A, Fonseca R, Greipp PR, McMaster ML a kol. Klinickopatologická definice Waldenstromovy makroglobulinémie: doporučení konsenzuálního panelu z druhého mezinárodního workshopu o Waldenovi Makroglobulinémie. Semin Oncol. 2003. 30(2): 110-5.

  • Diagnostická kritéria WM

    • IgM monoklonální gamapatie jakékoli koncentrace
    • Infiltrace kostní dřeně malými lymfocyty vykazující diferenciaci plazmocytoidních/plazmatických buněk
    • Intertrabekulární obraz infiltrace kostní dřeně
  • Povrchový IgM+, CD5 +/-, CD10-, CD19+, CD20+, CD22+, CD23-, CD25+, CD27+, FMC7+, CD103-, CD138- imunofenotyp* --- Mohou se objevit odchylky od tohoto imunofenotypového profilu. Je však třeba dbát na uspokojivé vyloučení jiných lymfoproliferativních poruch. To je nejdůležitější v případech CD5+, u kterých chronická lymfocytární leukémie a lymfom z plášťových buněk vyžadují specifické vyloučení před stanovením diagnózy WM.

• Diagnostická kritéria IgM MGUS

  • IgM monoklonální gamapatie jakékoli koncentrace
  • Žádná infiltrace kostní dřeně
• Přítomnost anti-MAG protilátek
• Přítomnost převážně senzorické neuropatie s převládajícími demyelinizačními rysy ve studiích nervového vedení.
• Modifikované skóre Rankinovy ​​škály ≥1 s progredujícími příznaky nebo skóre ≥2
• ECOG ≤2
• Věk > 18 let
• Účastníci nesmějí být na žádné aktivní terapii jiných malignit s výjimkou lokálních terapií bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže.

• V době screeningu musí mít účastníci přijatelné funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/ul (v předchozích 7 dnech není povolen žádný růstový faktor)
  • Krevní destičky ≥ 100 000/ul (v předchozích 7 dnech nejsou povoleny žádné transfuze destiček); pacienti se mohou zapsat pod tuto hranici, pokud to nelze přičíst IgM MGUS nebo WM po konzultaci se sponzorem-zkoušejícím.
  • Pro účastníky s krevními destičkami <100 000 ul, které lze přičíst jiným příčinám než IgM MGUS nebo WM, musí být počet krevních destiček ≥ 50 000 ul (není povoleny žádné transfuze krevních destiček)

• Hemoglobin ≥ 10 g/dl (transfuze povoleny); pacienti se mohou zapsat pod tuto hranici, pokud to nelze přičíst IgM MGUS nebo WM po konzultaci se sponzorem-zkoušejícím.

  -- U účastníků s hemoglobinem < 10 g/dl, který lze přičíst jiným příčinám než IgM MGUS nebo WM, musí být hemoglobin ≥ 7 g/dl (povoleny transfuze)

• Celkový bilirubin < 1,5 x ústavní ULN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institucionální ULN
• Odhadovaná GFR ≥30 ml/min
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 2 x ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 2 x ULN. Mohou být zařazeni pacienti s INR a/nebo aPTT >2 x ULN, kteří mají lupus antikoagulans.
• Ženy ve fertilním věku (FCBP) musí používat vysoce účinnou antikoncepci (viz Příloha D) nebo musí mít úplnou abstinenci od heterosexuálního styku během následujících období souvisejících s touto studií: 1) při účasti ve studii; a 2) po dobu alespoň 1 týdne po poslední dávce acalabrutinibu a 12 měsíců od poslední dávky rituximabu/biosimilar. FCBP musí být v případě potřeby odkázán na kvalifikovaného poskytovatele antikoncepčních metod. FCBP musí mít při screeningu negativní sérový těhotenský test.
• Muži musí souhlasit s používáním latexového kondomu během léčby a po dobu až 1 týdne po poslední dávce acalabrutinibu a 12 měsíců po poslední dávce rituximabu během sexuálního kontaktu s FCBP
• Schopnost dodržovat harmonogram studijní návštěvy a další požadavky protokolu
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří při screeningu vykazují některou z následujících podmínek, nebudou způsobilí pro přijetí do studie:
• IgM v séru ≥4 000 mg/dl
• Waldenstrӧm makroglobulinémie splňující kromě symptomatické periferní neuropatie kritéria pro léčbu pomocí kritérií konsenzuálního panelu z Druhého mezinárodního workshopu o WM.
• Předchozí expozice chemoterapii, inhibitorům BTK nebo jiným terapiím používaným pro léčbu WM, kromě steroidů, IVIG nebo anti-CD20 protilátek, které byly podávány > 90 dní před první dávkou studovaného léku
• Souběžná účast v jiné terapeutické klinické studii.
• Účastníci s lymfomem marginální zóny (MZL), chronickou lymfocytární leukémií (CLL), lymfomem z plášťových buněk (MCL), IgM myelomem nebo AL amyloidózou jsou vyloučeni (Diagnostika založená na WHO klasifikaci nádorů hematopoetických a lymfoidních tkání, S.H. Swerdlow, et al. , Redakce. 2017, IARC)
• Nekontrolovaná autoimunitní hemolytická anémie (AIHA) nebo idiopatická trombocytopenická purpura (ITP)
• Přítomnost gastrointestinálního vředu diagnostikovaného endoskopií do 3 měsíců před screeningem
• Předchozí hypersenzitivita, anafylaxe nebo intolerance na rituximab/biosimilar a ofatumumab nebo acalabrutinib, včetně účinných látek nebo pomocných složek
• Očkování živou vakcínou během 4 týdnů před první dávkou rituximabu.
• Předchozí nebo souběžná aktivní malignita během posledních 2 let, s výjimkou kurativního léčení bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu in situ děložního čípku nebo prsu nebo lokalizovaného karcinomu prostaty.
• Jakýkoli stav, včetně přítomnosti laboratorních abnormalit, který vystavuje účastníka nepřijatelnému riziku, pokud by se měl zúčastnit studie
• Známá anamnéza neuropatie připisovaná jiné etiologii než neuropatie zprostředkované IgM
• Současné podávání léků, které jsou středně silnými nebo silnými inhibitory nebo induktory CYP3A, během 7 dnů před první dávkou studovaného léku
• Současné, průběžné každodenní užívání inhibitoru protonové pumpy. Účastníci, kteří přejdou na antagonisty receptoru H2 nebo antacida, jsou způsobilí.
• Účastníci s chronickým onemocněním jater a poškozením jater, kteří se setkávají s třídou C Child-Pugh
• Vyžaduje nebo dostává antikoagulační léčbu warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K
• Příznaky periferní neuropatie, které jsou přítomny déle než 5 let
• Známý lymfom centrálního nervového systému
• Aktivní krvácení nebo anamnéza krvácivé diatézy (např. vrozená von Willebrandova choroba nebo hemofilie)
• Anamnéza významného cerebrovaskulárního onemocnění/příhody, včetně mrtvice nebo intrakraniálního krvácení, během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů po první dávce studovaného léku
• Malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který vylučuje enterální cestu podání
• Účastnice, které jsou těhotné, kojí nebo plánují otěhotnět, zatímco jsou zařazeny do této studie nebo do 1 týdne od poslední dávky studovaného léku acalabrutinibu nebo 12 měsíců od poslední dávky rituximabu/biosimilar.
• Mužští účastníci, kteří plánují zplodit dítě během zařazení do této studie nebo do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku
• Významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu do 6 měsíců od screeningu
• Srdeční selhání klasifikace III nebo IV podle New York Heart Association
• Žádná aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV).

• Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virovou hepatitidou C (HCV) takto:

  • Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) nebo jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb). Poznámka: Pacienti s přítomností HBcAb, ale nepřítomností HBsAg, jsou vhodní, pokud je HBV DNA nedetekovatelná a pokud jsou ochotni podstoupit monitorování reaktivace HBV v průběhu studie.
  • Pacienti s přítomností HCV protilátky jsou vhodní, pokud je HCV RNA nedetekovatelná a pokud jsou ochotni podstoupit monitorování reaktivace HCV.
• Žádná významná infekce (např. bakteriální, virová nebo plísňová) při vstupu do studie
• Neschopnost spolknout pilulky
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Neochota nebo neschopnost dodržet protokol