ACALA-R nella neuropatia mediata da neuropatia anti-MAG

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono soddisfare i seguenti criteri per l'esame di screening per poter partecipare. Le valutazioni di screening, inclusi il consenso, l'esame fisico e le valutazioni di laboratorio, verranno effettuate entro 30 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1. La biopsia del midollo osseo e l'aspirato, la biopsia della pelle (grassa), l'EMG e la TC C/A/P verranno eseguite entro 90 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
• Presenza di una paraproteina monoclonale IgM all'elettroforesi di immunofissazione sierica

• Diagnosi di IgM MGUS o macroglobulinemia di Waldenstrӧm utilizzando i criteri di Owen RG, Treon SP, Al-Katib A, Fonseca R, Greipp PR, McMaster ML, et al. Macroglobulinemia. Semin Oncol. 2003. 30(2): 110-5.

  • Criteri diagnostici per la WM

    • Gammapatia monoclonale IgM di qualsiasi concentrazione
    • Infiltrazione del midollo osseo da parte di piccoli linfociti che mostrano differenziazione plasmacitoide/plasmacellulare
    • Modello intertrabecolare di infiltrazione del midollo osseo
  • IgM+ di superficie, CD5 +/-, CD10-, CD19+, CD20+, CD22+, CD23-, CD25+, CD27+, FMC7+, CD103-, CD138- immunofenotipo* --- Possono verificarsi variazioni rispetto a questo profilo immunofenotipico. Tuttavia, occorre prestare attenzione per escludere in modo soddisfacente altri disordini linfoproliferativi. Ciò è particolarmente rilevante nei casi di CD5+, per i quali la leucemia linfocitica cronica e il linfoma mantellare richiedono un'esclusione specifica prima che possa essere formulata una diagnosi di WM.

• Criteri diagnostici IgM MGUS

  • Gammapatia monoclonale IgM di qualsiasi concentrazione
  • Nessuna infiltrazione di midollo osseo
• Presenza di anticorpi anti-MAG
• Presenza di neuropatia prevalentemente sensoriale con caratteristiche demielinizzanti predominanti negli studi di conduzione nervosa.
• Punteggio della scala Rankin modificata ≥1 con progressione dei sintomi o punteggio ≥2
• ECOG ≤2
• Età > 18 anni
• I partecipanti non possono essere sottoposti ad alcuna terapia attiva per altri tumori maligni ad eccezione delle terapie topiche per i tumori a cellule basali o a cellule squamose della pelle

• Al momento dello screening, i partecipanti devono avere organi e funzioni midollari accettabili come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1.000/uL (nessun fattore di crescita consentito nei 7 giorni precedenti)
  • Piastrine ≥100.000/uL (non sono consentite trasfusioni di piastrine nei 7 giorni precedenti); i pazienti possono arruolarsi al di sotto di questa soglia se non attribuibili a IgM MGUS o WM dopo aver consultato lo Sponsor-Investigatore.
  • Per i partecipanti con piastrine <100.000 uL ritenute attribuibili a cause diverse da IgM MGUS o WM, le piastrine devono essere ≥50.000 uL (non sono consentite trasfusioni di piastrine)

• Emoglobina ≥ 10 g/dL (trasfusioni consentite); i pazienti possono arruolarsi al di sotto di questa soglia se non attribuibili a IgM MGUS o WM dopo aver consultato lo Sponsor-Investigatore.

  -- Per i partecipanti con emoglobina <10 g/dL ritenuti attribuibili a cause diverse da IgM MGUS o WM, l'emoglobina deve essere ≥7 g/dL (trasfusioni consentite)

• Bilirubina totale < 1,5 x ULN istituzionale
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN istituzionale
• VFG stimato ≥30 ml/min
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤ 2 x ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 2 x ULN. Possono essere arruolati pazienti con INR e/o aPTT >2 x ULN con lupus anticoagulante.
• Le donne in età fertile (FCBP) devono utilizzare una contraccezione altamente efficace (vedere Appendice D) o avere una completa astinenza dai rapporti eterosessuali durante i seguenti periodi di tempo relativi a questo studio: 1) durante la partecipazione allo studio; e 2) per almeno 1 settimana dopo l'ultima dose di acalabrutinib e 12 mesi dall'ultima dose di rituximab/biosimilare. FCBP deve essere indirizzato a un fornitore qualificato di metodi contraccettivi, se necessario. FCBP deve avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening.
• Gli uomini devono accettare di utilizzare un preservativo in lattice durante il trattamento e fino a 1 settimana dopo l'ultima dose di acalabrutinib e 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab durante il contatto sessuale con un FCBP
• Capacità di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• I partecipanti che presentano una delle seguenti condizioni allo screening non saranno idonei per l'ammissione allo studio:
• IgM sieriche ≥4.000 mg/dL
• La macroglobulinemia di Waldenstrӧm soddisfa i criteri per il trattamento utilizzando i criteri del gruppo di consenso del secondo workshop internazionale sulla WM oltre alla neuropatia periferica sintomatica.
• Precedente esposizione a chemioterapia, inibitori BTK o altre terapie utilizzate per il trattamento della WM, ad eccezione di steroidi, IVIG o anticorpi anti-CD20 che sono stati somministrati >90 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Partecipazione concomitante ad un'altra sperimentazione clinica terapeutica.
• Sono esclusi i partecipanti con linfoma della zona marginale (MZL), leucemia linfocitica cronica (LLC), linfoma a cellule del mantello (MCL), mieloma IgM o amiloidosi AL (diagnosi basata sulla classificazione dell'OMS dei tumori dei tessuti ematopoietici e linfoidi, S.H. Swerdlow, et al. , Editori. 2017, IARC)
• Anemia emolitica autoimmune incontrollata (AIHA) o porpora trombocitopenica idiopatica (ITP)
• Presenza di un'ulcera gastrointestinale diagnosticata mediante endoscopia entro 3 mesi prima dello screening
• Precedente ipersensibilità, anafilassi o intolleranza a rituximab/biosimilare e ofatumumab o acalabrutinib, incluso il principio attivo o i componenti dell'eccipiente
• Vaccinazione con un vaccino vivo entro 4 settimane prima della prima dose di rituximab.
• Tumore maligno attivo precedente o concomitante negli ultimi 2 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose trattato in modo curativo, carcinoma in situ della cervice o della mammella o carcinoma prostatico localizzato.
• Qualsiasi condizione, inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che pone il partecipante a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio
• Storia nota di neuropatia attribuita a un'eziologia diversa dalla neuropatia IgM-mediata
• Somministrazione concomitante di farmaci che sono inibitori o induttori moderati o forti del CYP3A entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Uso quotidiano attuale e continuo di un inibitore della pompa protonica. I partecipanti che passano agli antagonisti del recettore H2 o agli antiacidi sono idonei.
• Partecipanti con malattia epatica cronica e compromissione epatica che soddisfano la classe Child-Pugh C
• Richiede o riceve anticoagulanti con warfarin o antagonisti della vitamina K equivalenti
• Sintomi di neuropatia periferica che sono presenti da >5 anni
• Linfoma noto del sistema nervoso centrale
• Sanguinamento attivo o anamnesi di diatesi emorragica (ad esempio, malattia di von Willebrand congenita o emofilia)
• Storia di malattia/evento cerebrovascolare significativo, inclusi ictus o emorragia intracranica, nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Sindrome da malassorbimento o altra condizione che preclude la via di somministrazione enterale
• Partecipanti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o che stanno pianificando una gravidanza durante l'arruolamento in questo studio o entro 1 settimana dall'ultima dose del farmaco in studio acalabrutinib o 12 mesi dall'ultima dose di rituximab/biosimilare.
• Partecipanti di sesso maschile che intendono generare un figlio durante l'arruolamento in questo studio o entro 90 giorni dall'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
• Malattie cardiovascolari significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening
• Insufficienza cardiaca classificata dalla New York Heart Association III o IV
• Nessuna infezione attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

• Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o epatite virale C (HCV) come segue:

  • Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o dell'anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb). Nota: i pazienti con presenza di HBcAb, ma assenza di HBsAg, sono idonei se il DNA dell'HBV non è rilevabile e se sono disposti a sottoporsi a monitoraggio per la riattivazione dell'HBV durante lo studio.
  • I pazienti con presenza di anticorpi anti-HCV sono idonei se l'RNA dell'HCV non è rilevabile e se sono disposti a sottoporsi a monitoraggio per la riattivazione dell'HCV.
• Nessuna infezione significativa (ad es. batterica, virale o fungina) all'ingresso nello studio
• Incapacità di deglutire le pillole
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Riluttanza o incapacità di rispettare il protocollo