ACALA-R i anti-MAG nevropati mediert nevropati

Inklusjonskriterier:

• Deltakere må oppfylle følgende kriterier for screeningundersøkelse for å være kvalifisert til å delta. Screeningsevalueringer inkludert samtykke, fysisk undersøkelse og laboratorievurderinger vil bli gjort innen 30 dager før syklus 1 dag 1. Benmargsbiopsi og aspirat, hud (fett) biopsi, EMG og CT C/A/P vil bli utført innen 90 dager før syklus 1 dag 1.
• Tilstedeværelse av et IgM monoklonalt paraprotein på serumimmunfikseringselektroforese

• Diagnostisering av IgM MGUS eller Waldenstrӧm makroglobulinemi ved bruk av kriteriene fra Owen RG, Treon SP, Al-Katib A, Fonseca R, Greipp PR, McMaster ML, et al. Klinisk patologisk definisjon av Waldenstroms makroglobulinemi: anbefalinger fra konsensuspanelet fra den andre internasjonale workshopen om Waldenstrom Makroglobulinemi. Semin Oncol. 2003. 30(2): 110-5.

  • WM diagnostiske kriterier

    • IgM monoklonal gammopati uansett konsentrasjon
    • Benmargsinfiltrasjon av små lymfocytter som viser plasmacytoid/plasmacelledifferensiering
    • Intertrabekulært mønster av benmarginfiltrasjon
  • Overflate IgM+, CD5 +/-, CD10-, CD19+, CD20+, CD22+, CD23-, CD25+, CD27+, FMC7+, CD103-, CD138- immunfenotype* --- Variasjoner fra denne immunfenotypiske profilen kan forekomme. Imidlertid bør det utvises forsiktighet for å utelukke andre lymfoproliferative lidelser på en tilfredsstillende måte. Dette er mest relevant i CD5+-tilfeller, hvor kronisk lymfatisk leukemi og mantelcellelymfom krever spesifikk eksklusjon før en diagnose av WM kan stilles.

• IgM MGUS diagnostiske kriterier

  • IgM monoklonal gammopati uansett konsentrasjon
  • Ingen beinmargsinfiltrasjon
• Tilstedeværelse av anti-MAG antistoffer
• Tilstedeværelse av overveiende sensorisk nevropati med dominerende demyeliniserende trekk på nerveledningsstudier.
• Modifisert Rankin Scale-score på ≥1 med progredierende symptomer eller en skåre ≥2
• ECOG ≤2
• Alder > 18 år
• Det er ikke sikkert at deltakerne går i aktiv terapi for andre maligne sykdommer med unntak av topiske terapier for basalcelle- eller plateepitelkreft i huden

• På tidspunktet for screening må deltakerne ha akseptabel organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥1000/uL (ingen vekstfaktor tillatt innen de siste 7 dagene)
  • Blodplater ≥100 000/uL (ingen blodplatetransfusjoner tillatt innen de siste 7 dagene); Pasienter kan registrere seg under denne terskelen hvis det ikke kan tilskrives IgM MGUS eller WM etter konsultasjon med sponsor-etterforsker.
  • For deltakere med blodplater <100 000 uL som anses å kunne tilskrives andre årsaker enn IgM MGUS eller WM, må blodplater være ≥50 000 uL (ingen blodplatetransfusjoner tillatt)

• Hemoglobin ≥ 10 g/dL (transfusjoner tillatt); Pasienter kan registrere seg under denne terskelen hvis det ikke kan tilskrives IgM MGUS eller WM etter konsultasjon med sponsor-etterforsker.

  -- For deltakere med hemoglobin <10 g/dL som anses å kunne tilskrives andre årsaker enn IgM MGUS eller WM, må hemoglobin være ≥7 g/dL (transfusjoner tillatt)

• Total bilirubin < 1,5 x institusjonell ULN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institusjonell ULN
• Estimert GFR ≥30 mL/min
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 2 x ULN og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 2 x ULN. Pasienter med INR og/eller aPTT >2 x ULN som har lupus antikoagulant kan inkluderes.
• Kvinner i fertil alder (FCBP) må bruke svært effektiv prevensjon (se vedlegg D) eller ha fullstendig avholdenhet fra heteroseksuelt samleie i løpet av følgende tidsperioder relatert til denne studien: 1) mens de deltar i studien; og 2) i minst 1 uke etter siste dose av acalabrutinib og 12 måneder fra siste dose av rituximab/biosimilar. FCBP må henvises til en kvalifisert leverandør av prevensjonsmetoder om nødvendig. FCBP må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening.
• Menn må godta å bruke latekskondom under behandling og i opptil 1 uke etter siste dose av acalabrutinib og 12 måneder etter siste dose rituximab under seksuell kontakt med en FCBP
• Evne til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som viser noen av følgende forhold ved screening vil ikke være kvalifisert for opptak til studien:
• Serum IgM ≥4000 mg/dL
• Waldenstrӧm makroglobulinemi som oppfyller kriterier for behandling ved bruk av konsensuspanelkriterier fra Second International Workshop on WM i tillegg til symptomatisk perifer nevropati.
• Tidligere eksponering for kjemoterapi, BTK-hemmere eller andre terapier brukt for WM-behandling, unntatt steroider, IVIG eller anti-CD20-antistoffer som ble administrert >90 dager før første dose av studiemedikamentet
• Samtidig deltakelse i en annen terapeutisk klinisk studie.
• Deltakere med marginalsone lymfom (MZL), kronisk lymfatisk leukemi (CLL), mantelcellelymfom (MCL), IgM Myeloma eller AL amyloidose er ekskludert (Diagnose basert på WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues, S.H. Swerdlow, et al. , Redaktører. 2017, IARC)
• Ukontrollert autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) eller idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP)
• Tilstedeværelse av et mage-tarmsår diagnostisert ved endoskopi innen 3 måneder før screening
• Tidligere overfølsomhet, anafylaksi eller intoleranse overfor rituximab/biosimilar og ofatumumab, eller acalabrutinib, inkludert aktive produkt eller hjelpestoffkomponenter
• Vaksinasjon med levende vaksine innen 4 uker før første dose rituximab.
• Tidligere eller samtidig aktiv malignitet i løpet av de siste 2 årene, bortsett fra kurativt behandlet basal- eller plateepitelhudkreft, karsinom in situ i livmorhalsen eller brystet, eller lokalisert prostatakreft.
• Enhver tilstand, inkludert tilstedeværelse av laboratorieavvik, som setter deltakeren i uakseptabel risiko hvis han/hun skulle delta i studien
• Kjent historie med nevropati tilskrevet en annen etiologi enn IgM-mediert nevropati
• Samtidig administrering av medisiner som er moderate eller sterke hemmere eller induktorer av CYP3A innen 7 dager før første dose av studiemedikamentet
• Nåværende, pågående daglig bruk av en protonpumpehemmer. Deltakere som bytter til H2-reseptorantagonister eller antacida er kvalifisert.
• Deltakere med kronisk leversykdom og nedsatt leverfunksjon som møter Child-Pugh klasse C
• Krever eller mottar antikoagulasjon med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister
• Perifer nevropati symptomer som har vært tilstede i >5 år
• Kjent lymfom i sentralnervesystemet
• Aktiv blødning eller historie med blødende diatese (f.eks. medfødt von Willebrands sykdom eller hemofili)
• Anamnese med betydelig cerebrovaskulær sykdom/hendelse, inkludert slag eller intrakraniell blødning, innen 6 måneder før den første dosen av studiemedikamentet
• Større operasjon innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentet
• Malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som utelukker enteral administreringsvei
• Kvinnelige deltakere som er gravide, ammer eller planlegger å bli gravide mens de ble registrert i denne studien eller innen 1 uke etter siste dose av studiemedikamentet acalabrutinib, eller 12 måneder etter siste dose rituximab/biosimilar.
• Mannlige deltakere som planlegger å bli far til et barn mens de er registrert i denne studien eller innen 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet
• Betydelig kardiovaskulær sykdom som ukontrollerte eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvikt eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter screening
• New York Heart Association klassifisering III eller IV hjertesvikt
• Ingen aktiv infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).

• Aktiv infeksjon med hepatitt B-virus (HBV) eller viral hepatitt C (HCV) som følger:

  • Tilstedeværelse av hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb). Merk: Pasienter med tilstedeværelse av HBcAb, men fravær av HBsAg, er kvalifisert hvis HBV-DNA ikke kan påvises og hvis de er villige til å gjennomgå overvåking for HBV-reaktivering gjennom hele studien.
  • Pasienter med tilstedeværelse av HCV-antistoff er kvalifisert hvis HCV-RNA ikke kan påvises og hvis de er villige til å gjennomgå overvåking for HCV-reaktivering.
• Ingen signifikant infeksjon (f.eks. bakteriell, viral eller sopp) ved studiestart
• Manglende evne til å svelge piller
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Uvilje eller manglende evne til å overholde protokollen