ACALA-R em neuropatia mediada por neuropatia anti-MAG

Critério de inclusão:

• Os participantes devem atender aos seguintes critérios no exame de triagem para serem elegíveis para participar. Avaliações de triagem incluindo consentimento, exame físico e avaliações laboratoriais serão feitas dentro de 30 dias antes do Ciclo 1 Dia 1. Biópsia e aspirado de medula óssea, biópsia de pele (gordura), EMG e CT C/A/P serão feitos dentro de 90 dias antes do Cycle1 Dia 1.
• Presença de uma paraproteína monoclonal IgM na eletroforese de imunofixação sérica

• Diagnóstico de IgM MGUS ou macroglobulinemia de Waldenstrӧm usando os critérios de Owen RG, Treon SP, Al-Katib A, Fonseca R, Greipp PR, McMaster ML, et al. Definição clínico-patológica da macroglobulinemia de Waldenstrom: recomendações do painel de consenso do Segundo Workshop Internacional sobre Waldenstrom Macroglobulinemia. Semin Oncol. 2003. 30(2): 110-5.

  • Critérios diagnósticos de WM

    • Gamopatia monoclonal IgM de qualquer concentração
    • Infiltração da medula óssea por pequenos linfócitos mostrando diferenciação plasmocitoide/plasmocelular
    • Padrão intertrabecular de infiltração da medula óssea
  • Superfície IgM+, CD5 +/-, CD10-, CD19+, CD20+, CD22+, CD23-, CD25+, CD27+, FMC7+, CD103-, CD138- imunofenótipo* --- Variações deste perfil imunofenotípico podem ocorrer. No entanto, deve-se ter cuidado para excluir satisfatoriamente outras doenças linfoproliferativas. Isso é mais relevante em casos de CD5+, para os quais a leucemia linfocítica crônica e o linfoma de células do manto requerem exclusão específica antes que o diagnóstico de MW possa ser feito.

• Critérios de diagnóstico IgM MGUS

  • Gamopatia monoclonal IgM de qualquer concentração
  • Sem infiltração de medula óssea
• Presença de anticorpos anti-MAG
• Presença de neuropatia predominantemente sensorial com características desmielinizantes predominantes em estudos de condução nervosa.
• Pontuação da Escala de Rankin modificada de ≥1 com sintomas progressivos ou uma pontuação ≥2
• ECOG ≤2
• Idade > 18 anos
• Os participantes não podem estar em nenhuma terapia ativa para outras doenças malignas, com exceção de terapias tópicas para cânceres basocelulares ou escamosos da pele

• No momento da triagem, os participantes devem ter função aceitável de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos≥1.000/uL (nenhum fator de crescimento permitido nos últimos 7 dias)
  • Plaquetas ≥100.000/uL (não são permitidas transfusões de plaquetas nos últimos 7 dias); os pacientes podem se inscrever abaixo desse limite se não for atribuível a IgM MGUS ou WM após consulta com o Patrocinador-Investigador.
  • Para participantes com plaquetas <100.000 uL consideradas atribuíveis a outras causas que não IgM MGUS ou WM, as plaquetas devem ser ≥50.000 uL (não são permitidas transfusões de plaquetas)

• Hemoglobina ≥ 10 g/dL (transfusões permitidas); os pacientes podem se inscrever abaixo desse limite se não for atribuível a IgM MGUS ou WM após consulta com o Patrocinador-Investigador.

  -- Para participantes com hemoglobina <10 g/dL considerada atribuível a outras causas além de IgM MGUS ou WM, a hemoglobina deve ser ≥7 g/dL (transfusões permitidas)

• Bilirrubina total < 1,5 x LSN institucional
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × LSN institucional
• TFG estimada ≥30 mL/min
• Razão normalizada internacional (INR) ≤ 2 x LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 2 x LSN. Pacientes com INR e/ou aPTT > 2 x LSN que tenham anticoagulante lúpico podem ser inscritos.
• As mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem usar contracepção altamente eficaz (consulte o Apêndice D) ou abstinência total de relações sexuais heterossexuais durante os seguintes períodos de tempo relacionados a este estudo: 1) durante a participação no estudo; e 2) por pelo menos 1 semana após a última dose de acalabrutinibe e 12 meses após a última dose de rituximabe/biossimilar. A FCBP deve ser encaminhada a um fornecedor qualificado de métodos anticoncepcionais, se necessário. FCBP deve ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem.
• Os homens devem concordar em usar preservativo de látex durante o tratamento e por até 1 semana após a última dose de acalabrutinibe e 12 meses após a última dose de rituximabe durante contato sexual com um FCBP
• Capacidade de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Os participantes que apresentarem qualquer uma das seguintes condições na triagem não serão elegíveis para admissão no estudo:
• IgM sérico ≥4.000 mg/dL
• Macroglobulinemia de Waldenstrӧm preenchendo critérios para tratamento usando critérios de painel de consenso do Second International Workshop on WM além de neuropatia periférica sintomática.
• Exposição prévia a quimioterapia, inibidores de BTK ou outras terapias usadas para tratamento de MW, exceto esteróides, IVIG ou anticorpos anti-CD20 que foram administrados >90 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Participação concomitante em outro ensaio clínico terapêutico.
• Participantes com linfoma de zona marginal (MZL), leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma de células do manto (MCL), mieloma IgM ou amiloidose AL são excluídos (Diagnóstico baseado na Classificação de Tumores de Tecidos Hematopoiéticos e Linfóides da OMS, S.H. Swerdlow, et al. , Editores. 2017, IARC)
• Anemia hemolítica autoimune descontrolada (AIHA) ou púrpura trombocitopênica idiopática (PTI)
• Presença de úlcera gastrointestinal diagnosticada por endoscopia nos 3 meses anteriores à triagem
• Hipersensibilidade prévia, anafilaxia ou intolerância a rituximabe/biossimilar e ofatumumabe ou acalabrutinibe, incluindo o produto ativo ou componentes do excipiente
• Vacinação com uma vacina viva dentro de 4 semanas antes da primeira dose de rituximabe.
• Malignidade ativa prévia ou concomitante nos últimos 2 anos, exceto para câncer de pele de células basais ou escamosas tratado curativamente, carcinoma in situ do colo do útero ou da mama ou câncer de próstata localizado.
• Qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais, que coloque o participante em risco inaceitável se ele participar do estudo
• História conhecida de neuropatia atribuída a uma etiologia diferente da neuropatia mediada por IgM
• Administração concomitante de medicamentos que são inibidores ou indutores moderados ou fortes de CYP3A dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Uso diário atual e contínuo de um inibidor da bomba de prótons. Os participantes que mudam para antagonistas dos receptores H2 ou antiácidos são elegíveis.
• Participantes com doença hepática crônica e insuficiência hepática que atendem à classe C de Child-Pugh
• Requer ou recebe anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K
• Sintomas de neuropatia periférica presentes há > 5 anos
• Linfoma conhecido do sistema nervoso central
• Sangramento ativo ou história de diátese hemorrágica (por exemplo, doença de von Willebrand congênita ou hemofilia)
• História de doença/evento cerebrovascular significativo, incluindo acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana, dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
• Síndrome de má absorção ou outra condição que impeça a via enteral de administração
• Participantes do sexo feminino que estão grávidas, amamentando ou planejando engravidar enquanto inscritas neste estudo ou dentro de 1 semana da última dose do medicamento do estudo acalabrutinibe ou 12 meses da última dose de rituximabe/biossimilar.
• Participantes do sexo masculino que planejam ser pais de uma criança enquanto inscritos neste estudo ou dentro de 90 dias após a última dose do medicamento do estudo
• Doença cardiovascular significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem
• Insuficiência cardíaca classificação III ou IV da New York Heart Association
• Nenhuma infecção ativa pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)

• Infecção ativa com o vírus da hepatite B (HBV) ou hepatite viral C (HCV) como segue:

  • Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo core da hepatite B (HBcAb). Observação: Pacientes com presença de HBcAb, mas ausência de HBsAg, são elegíveis se o DNA do HBV for indetectável e se estiverem dispostos a se submeter ao monitoramento da reativação do HBV durante o estudo.
  • Pacientes com presença de anticorpo HCV são elegíveis se o RNA do HCV for indetectável e se estiverem dispostos a se submeter ao monitoramento para reativação do HCV.
• Nenhuma infecção significativa (por exemplo, bacteriana, viral ou fúngica) na entrada do estudo
• Incapacidade de engolir comprimidos
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Falta de vontade ou incapacidade de cumprir o protocolo