ACALA-R bei Anti-MAG-Neuropathie-vermittelter Neuropathie

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen die folgenden Kriterien bei der Screening-Untersuchung erfüllen, um zur Teilnahme berechtigt zu sein. Screening-Auswertungen, einschließlich Zustimmung, körperliche Untersuchung und Laboruntersuchungen, werden innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 durchgeführt. Knochenmarkbiopsie und Absaugung, Haut-(Fett-)Biopsie, EMG und CT C/A/P werden innerhalb von 90 Tagen durchgeführt vor Zyklus1 Tag 1.
• Vorhandensein eines monoklonalen IgM-Paraproteins bei der Serum-Immunfixationselektrophorese

• Diagnose von IgM MGUS oder Waldenström-Makroglobulinämie unter Verwendung der Kriterien von Owen RG, Treon SP, Al-Katib A, Fonseca R, Greipp PR, McMaster ML, et al.Clinicopathological definition of Waldenström's macroglobulinemia: Consensus Panel Recommendations from the Second International Workshop on Waldenstrom's Makroglobulinämie. Semin Oncol. 2003. 30(2): 110-5.

  • Diagnosekriterien für MW

    • IgM monoklonale Gammopathie jeder Konzentration
    • Knochenmarkinfiltration durch kleine Lymphozyten, die eine plasmazytoide/Plasmazell-Differenzierung zeigen
    • Intertrabekuläres Muster der Knochenmarkinfiltration
  • Oberflächen-IgM+, CD5 +/-, CD10-, CD19+, CD20+, CD22+, CD23-, CD25+, CD27+, FMC7+, CD103-, CD138- Immunphänotyp* --- Abweichungen von diesem immunphänotypischen Profil können auftreten. Es sollte jedoch darauf geachtet werden, andere lymphoproliferative Erkrankungen zufriedenstellend auszuschließen. Dies ist am relevantesten bei CD5+-Fällen, bei denen chronische lymphatische Leukämie und Mantelzell-Lymphom einen spezifischen Ausschluss erfordern, bevor eine MW-Diagnose gestellt werden kann.

• IgM-MGUS-Diagnosekriterien

  • IgM monoklonale Gammopathie jeder Konzentration
  • Keine Knochenmarkinfiltration
• Vorhandensein von Anti-MAG-Antikörpern
• Vorliegen einer überwiegend sensorischen Neuropathie mit überwiegend demyelinisierenden Merkmalen in Nervenleitungsstudien.
• Modifizierter Rankin-Skala-Score von ≥1 mit fortschreitenden Symptomen oder einem Score von ≥2
• ECOG ≤2
• Alter > 18 Jahre
• Die Teilnehmer dürfen keine aktive Therapie für andere bösartige Erkrankungen erhalten, mit Ausnahme von topischen Therapien für Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut

• Zum Zeitpunkt des Screenings müssen die Teilnehmer eine akzeptable Organ- und Markfunktion wie unten definiert haben:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/uL (kein Wachstumsfaktor innerhalb der letzten 7 Tage erlaubt)
  • Thrombozyten ≥ 100.000/µL (keine Thrombozytentransfusionen innerhalb der letzten 7 Tage erlaubt); Patienten können nach Rücksprache mit dem Sponsor-Prüfarzt unter diesem Schwellenwert aufgenommen werden, wenn sie nicht auf IgM MGUS oder MW zurückzuführen sind.
  • Bei Teilnehmern mit Blutplättchen < 100.000 μl, die auf andere Ursachen als IgM, MGUS oder MW zurückzuführen sind, müssen die Blutplättchen ≥50.000 μl betragen (keine Blutplättchentransfusionen zulässig).

• Hämoglobin ≥ 10 g/dL (Transfusionen erlaubt); Patienten können nach Rücksprache mit dem Sponsor-Prüfarzt unter diesem Schwellenwert aufgenommen werden, wenn sie nicht auf IgM MGUS oder MW zurückzuführen sind.

  -- Bei Teilnehmern mit einem Hämoglobinwert von <10 g/dL, der auf andere Ursachen als IgM MGUS oder MW zurückzuführen ist, muss der Hämoglobinwert ≥7 g/dL betragen (Transfusionen zulässig).

• Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN der Institution
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionelle ULN
• Geschätzte GFR ≥30 ml/min
• International normalisierte Ratio (INR) ≤ 2 x ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 2 x ULN. Patienten mit INR und/oder aPTT > 2 x ULN, die ein Lupus-Antikoagulans haben, können aufgenommen werden.
• Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen während der folgenden Zeiträume im Zusammenhang mit dieser Studie eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden (siehe Anhang D) oder vollständig auf heterosexuellen Verkehr verzichten: 1) während der Teilnahme an der Studie; und 2) mindestens 1 Woche nach der letzten Acalabrutinib-Dosis und 12 Monate nach der letzten Rituximab/Biosimilar-Dosis. FCBP muss bei Bedarf an einen qualifizierten Anbieter von Verhütungsmethoden überwiesen werden. FCBP muss beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Männer müssen zustimmen, während der Behandlung und bis zu 1 Woche nach der letzten Acalabrutinib-Dosis und 12 Monate nach der letzten Rituximab-Dosis bei sexuellem Kontakt mit einem FCBP ein Latexkondom zu verwenden
• Fähigkeit, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die beim Screening eine der folgenden Bedingungen aufweisen, sind nicht zur Zulassung zur Studie berechtigt:
• Serum-IgM ≥4.000 mg/dl
• Waldenström-Makroglobulinämie, die neben der symptomatischen peripheren Neuropathie die Kriterien für eine Behandlung unter Verwendung der Konsens-Panel-Kriterien des zweiten internationalen Workshops zu MW erfüllt.
• Vorherige Exposition gegenüber Chemotherapie, BTK-Inhibitoren oder anderen Therapien zur Behandlung von MW, mit Ausnahme von Steroiden, IVIG oder Anti-CD20-Antikörpern, die > 90 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verabreicht wurden
• Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie.
• Teilnehmer mit Marginalzonen-Lymphom (MZL), chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), Mantelzell-Lymphom (MCL), IgM-Myelom oder AL-Amyloidose sind ausgeschlossen (Diagnosis based on WHO Classification of Tumors of Hematopoetic and Lymphoid Tissues, S.H. Swerdlow, et al. , Herausgeber. 2017, IARC)
• Unkontrollierte autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) oder idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP)
• Vorhandensein eines durch Endoskopie diagnostizierten Magen-Darm-Geschwürs innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening
• Frühere Überempfindlichkeit, Anaphylaxie oder Unverträglichkeit gegenüber Rituximab/Biosimilar und Ofatumumab oder Acalabrutinib, einschließlich aktiver Produkt- oder Hilfsstoffkomponenten
• Impfung mit einem Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Rituximab-Dosis.
• Frühere oder gleichzeitige aktive Malignität innerhalb der letzten 2 Jahre, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust oder lokalisiertem Prostatakrebs.
• Jeder Zustand, einschließlich des Vorhandenseins von Laboranomalien, der den Teilnehmer einem inakzeptablen Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde
• Bekannte Vorgeschichte von Neuropathie, die auf eine andere Ätiologie als IgM-vermittelte Neuropathie zurückzuführen ist
• Gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten, die mäßige oder starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A sind, innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Aktuelle, laufende tägliche Anwendung eines Protonenpumpenhemmers. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die auf H2-Rezeptorantagonisten oder Antazida umsteigen.
• Teilnehmer mit chronischer Lebererkrankung und Leberfunktionsstörung, die die Child-Pugh-Klasse C erfüllen
• Benötigt oder erhält eine Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten
• Symptome einer peripheren Neuropathie, die seit > 5 Jahren bestehen
• Bekanntes Lymphom des zentralen Nervensystems
• Aktive Blutung oder Blutungsdiathese in der Vorgeschichte (z. B. angeborene Willebrand-Krankheit oder Hämophilie)
• Vorgeschichte einer signifikanten zerebrovaskulären Erkrankung / eines Ereignisses, einschließlich Schlaganfall oder intrakranialer Blutung, innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankung, die eine enterale Verabreichung ausschließt
• Weibliche Teilnehmer, die schwanger sind, stillen oder planen, schwanger zu werden, während sie in diese Studie aufgenommen wurden oder innerhalb von 1 Woche nach der letzten Dosis des Studienmedikaments Acalabrutinib oder 12 Monate nach der letzten Dosis von Rituximab/Biosimilar.
• Männliche Teilnehmer, die planen, während der Teilnahme an dieser Studie oder innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ein Kind zu zeugen
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, dekompensierte Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening
• Herzinsuffizienz der Klassifikation III oder IV der New York Heart Association
• Keine aktive Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV).

• Aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder viraler Hepatitis C (HCV) wie folgt:

  • Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb). Hinweis: Patienten mit Vorhandensein von HBcAb, aber ohne HBsAg sind geeignet, wenn HBV-DNA nicht nachweisbar ist und wenn sie bereit sind, sich während der gesamten Studie einer Überwachung auf HBV-Reaktivierung zu unterziehen.
  • Patienten mit Vorhandensein von HCV-Antikörpern sind geeignet, wenn HCV-RNA nicht nachweisbar ist und wenn sie bereit sind, sich einer Überwachung auf HCV-Reaktivierung zu unterziehen.
• Keine signifikante Infektion (z. B. bakterielle, virale oder Pilzinfektion) bei Studieneintritt
• Unfähigkeit, Pillen zu schlucken
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, das Protokoll einzuhalten