ACALA-R vid anti-MAG neuropati medierad neuropati

Inklusionskriterier:

• Deltagare måste uppfylla följande kriterier för screeningundersökning för att vara berättigade att delta. Screeningutvärderingar inklusive samtycke, fysisk undersökning och laboratoriebedömningar kommer att göras inom 30 dagar före cykel 1 dag 1. Benmärgsbiopsi & aspirat, hud(fett)biopsi, EMG och CT C/A/P kommer att göras inom 90 dagar före cykel 1 dag 1.
• Närvaro av ett IgM monoklonalt paraprotein på serumimmunfixationselektrofores

• Diagnos av IgM MGUS eller Waldenstrӧm makroglobulinemi med hjälp av kriterierna från Owen RG, Treon SP, Al-Katib A, Fonseca R, Greipp PR, McMaster ML, et al. Clinicopathological definition of Waldenstroms macroglobulinemia: consensus panel rekommendationer från Second International Workshop on Waldenstrom's Makroglobulinemi. Semin Oncol. 2003. 30(2): 110-5.

  • WM diagnostiska kriterier

    • IgM monoklonal gammopati oavsett koncentration
    • Benmärgsinfiltration av små lymfocyter som visar plasmacytoid/plasmacelldifferentiering
    • Intertrabekulärt mönster av benmärgsinfiltration
  • Yt IgM+, CD5 +/-, CD10-, CD19+, CD20+, CD22+, CD23-, CD25+, CD27+, FMC7+, CD103-, CD138- immunfenotyp* --- Variationer från denna immunfenotypiska profil kan förekomma. Försiktighet bör dock iakttas för att på ett tillfredsställande sätt utesluta andra lymfoproliferativa störningar. Detta är mest relevant i CD5+-fall, för vilka kronisk lymfatisk leukemi och mantelcellslymfom kräver specifik uteslutning innan en diagnos av WM kan ställas.

• IgM MGUS diagnostiska kriterier

  • IgM monoklonal gammopati oavsett koncentration
  • Ingen benmärgsinfiltration
• Förekomst av anti-MAG-antikroppar
• Förekomst av övervägande sensorisk neuropati med övervägande demyeliniserande egenskaper i nervledningsstudier.
• Modifierad Rankin Scale-poäng på ≥1 med fortskridande symtom eller en poäng ≥2
• ECOG ≤2
• Ålder > 18 år
• Deltagarna får inte gå på någon aktiv terapi för andra maligniteter med undantag för topikala terapier för basalcells- eller skivepitelcancer i huden

• Vid tidpunkten för screening måste deltagarna ha acceptabel organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut antal neutrofiler ≥1 000/uL (ingen tillväxtfaktor tillåten under de senaste 7 dagarna)
  • Trombocyter ≥100 000/uL (inga blodplättstransfusioner tillåtna inom de senaste 7 dagarna); patienter kan registrera sig under denna tröskel om det inte kan tillskrivas IgM MGUS eller WM efter samråd med sponsor-utredare.
  • För deltagare med trombocyter <100 000 uL som bedöms kunna hänföras till andra orsaker än IgM MGUS eller WM, måste trombocyter vara ≥50 000 uL (inga blodplättstransfusioner tillåtna)

• Hemoglobin ≥ 10 g/dL (transfusioner tillåtna); patienter kan registrera sig under denna tröskel om det inte kan tillskrivas IgM MGUS eller WM efter samråd med sponsor-utredare.

  -- För deltagare med hemoglobin <10 g/dL som bedöms kunna hänföras till andra orsaker än IgM MGUS eller WM, måste hemoglobinet vara ≥7 g/dL (transfusioner tillåtna)

• Totalt bilirubin < 1,5 x institutionell ULN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionell ULN
• Uppskattad GFR ≥30 ml/min
• International normalized ratio (INR) ≤ 2 x ULN och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 2 x ULN. Patienter med INR och/eller aPTT >2 x ULN som har lupus antikoagulant kan inkluderas.
• Kvinnor i fertil ålder (FCBP) måste använda mycket effektiv preventivmedel (se bilaga D) eller ha fullständig avhållsamhet från heterosexuellt samlag under följande tidsperioder relaterade till denna studie: 1) medan de deltar i studien; och 2) i minst 1 vecka efter sista dosen av acalabrutinib och 12 månader efter sista dosen av rituximab/biosimilar. FCBP måste hänvisas till en kvalificerad leverantör av preventivmedel vid behov. FCBP måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening.
• Män måste gå med på att använda latexkondom under behandlingen och i upp till 1 vecka efter den sista dosen av acalabrutinib och 12 månader efter den sista dosen rituximab under sexuell kontakt med en FCBP
• Förmåga att följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Deltagare som uppvisar något av följande villkor vid screening kommer inte att vara berättigade till inträde i studien:
• Serum IgM ≥4 000 mg/dL
• Waldenstrӧm makroglobulinemi som uppfyller kriterierna för behandling med hjälp av konsensuspanelkriterier från den andra internationella workshopen om WM förutom symptomatisk perifer neuropati.
• Tidigare exponering för kemoterapi, BTK-hämmare eller andra terapier som används för WM-behandling, förutom steroider, IVIG eller anti-CD20-antikroppar som administrerades >90 dagar före första dosen av studieläkemedlet
• Samtidigt deltagande i en annan terapeutisk klinisk prövning.
• Deltagare med marginalzonslymfom (MZL), kronisk lymfatisk leukemi (CLL), mantelcellslymfom (MCL), IgM-myelom eller AL-amyloidos exkluderas (Diagnos baserad på WHO-klassificering av tumörer i hematopoetiska och lymfoida vävnader, S.H. Swerdlow, et al. , Redaktörer. 2017, IARC)
• Okontrollerad autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) eller idiopatisk trombocytopen purpura (ITP)
• Närvaro av ett magsår diagnostiserat med endoskopi inom 3 månader före screening
• Tidigare överkänslighet, anafylaxi eller intolerans mot rituximab/biosimilar och ofatumumab, eller acalabrutinib, inklusive aktiv produkt eller hjälpämneskomponenter
• Vaccination med ett levande vaccin inom 4 veckor före första dosen rituximab.
• Tidigare eller samtidig aktiv malignitet under de senaste 2 åren, med undantag för kurativt behandlad basal- eller skivepitelcancer, carcinom in situ i livmoderhalsen eller bröstet eller lokaliserad prostatacancer.
• Alla tillstånd, inklusive förekomsten av laboratorieavvikelser, som utsätter deltagaren för en oacceptabel risk om han/hon skulle delta i studien
• Känd historia av neuropati som tillskrivs en annan etiologi än IgM-medierad neuropati
• Samtidig administrering av läkemedel som är måttliga eller starka hämmare eller inducerare av CYP3A inom 7 dagar före första dosen av studieläkemedlet
• Aktuell, pågående daglig användning av en protonpumpshämmare. Deltagare som byter till H2-receptorantagonister eller antacida är berättigade.
• Deltagare med kronisk leversjukdom och nedsatt leverfunktion som uppfyller Child-Pugh klass C
• Kräver eller får antikoagulering med warfarin eller motsvarande vitamin K-antagonister
• Symtom på perifer neuropati som har funnits i >5 år
• Känt lymfom i centrala nervsystemet
• Aktiv blödning eller historia av blödande diates (t.ex. medfödd von Willebrands sjukdom eller hemofili)
• Anamnes på betydande cerebrovaskulär sjukdom/händelse, inklusive stroke eller intrakraniell blödning, inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedlet
• Stor operation inom 4 veckor efter första dosen av studieläkemedlet
• Malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som utesluter enteral administreringsväg
• Kvinnliga deltagare som är gravida, ammar eller planerar att bli gravida medan de är inskrivna i denna studie eller inom 1 vecka efter sista dosen av studieläkemedlet acalabrutinib, eller 12 månader efter sista dosen rituximab/biosimilar.
• Manliga deltagare som planerar att skaffa barn medan de är inskrivna i denna studie eller inom 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet
• Betydande hjärt-kärlsjukdom såsom okontrollerade eller symtomatiska arytmier, kongestiv hjärtsvikt eller hjärtinfarkt inom 6 månader efter screening
• New York Heart Association klassificering III eller IV hjärtsvikt
• Ingen aktiv infektion med humant immunbristvirus (HIV).

• Aktiv infektion med hepatit B-virus (HBV) eller viral hepatit C (HCV) enligt följande:

  • Närvaro av hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit B-kärnantikropp (HBcAb). Obs: Patienter med närvaro av HBcAb, men frånvaro av HBsAg, är berättigade om HBV-DNA inte kan detekteras och om de är villiga att genomgå övervakning för HBV-reaktivering under hela studien.
  • Patienter med närvaro av HCV-antikroppar är berättigade om HCV-RNA inte kan detekteras och om de är villiga att genomgå övervakning för HCV-reaktivering.
• Ingen signifikant infektion (t.ex. bakteriell, viral eller svamp) vid studiestart
• Oförmåga att svälja piller
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Ovilja eller oförmåga att följa protokollet