ACALA-R Anti-MAG neuropathiában mediált neuropátiában

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek a szűrővizsgálat során meg kell felelniük az alábbi kritériumoknak, hogy részt vehessenek. A szűrővizsgálatokat, beleértve a beleegyezést, a fizikális vizsgálatot és a laboratóriumi vizsgálatokat, az 1. ciklus 1. napját megelőző 30 napon belül kell elvégezni. Csontvelő biopszia és leszívás, bőr (zsír) biopszia, EMG és CT C/A/P 90 napon belül megtörténik. az 1. ciklus 1. napja előtt.
• IgM monoklonális paraprotein jelenléte a szérum immunfixációs elektroforézisben

• Az IgM MGUS vagy Waldenstrӧm makroglobulinémia diagnosztizálása Owen RG, Treon SP, Al-Katib A, Fonseca R, Greipp PR, McMaster ML és munkatársai kritériumai alapján. A Waldenstrom-féle makroglobulinémia klinikopatológiai meghatározása: a Waldenstrom második nemzetközi munkacsoportjának konszenzusos panel ajánlásai Makroglobulinémia. Semin Oncol. 2003. 30. (2): 110-5.

  • WM diagnosztikai kritériumok

    • Bármilyen koncentrációjú IgM monoklonális gammopathia
    • Csontvelő infiltráció kis limfociták által, amely plazmacitoid/plazma sejt differenciálódást mutat
    • A csontvelő-infiltráció intertrabekuláris mintázata
  • Felszíni IgM+, CD5 +/-, CD10-, CD19+, CD20+, CD22+, CD23-, CD25+, CD27+, FMC7+, CD103-, CD138- immunfenotípus* --- Ettől az immunfenotípusos profiltól eltérőek lehetnek. Ügyelni kell azonban az egyéb limfoproliferatív rendellenességek kielégítő kizárására. Ez leginkább a CD5+ esetekre vonatkozik, amelyekben a krónikus limfocitás leukémia és a köpenysejtes limfóma specifikus kizárást igényel a WM diagnózisának felállítása előtt.

• IgM MGUS diagnosztikai kritériumok

  • Bármilyen koncentrációjú IgM monoklonális gammopathia
  • Nincs csontvelő-infiltráció
• Anti-MAG antitestek jelenléte
• Túlnyomóan szenzoros neuropátia jelenléte domináns demyelinizációs jellemzőkkel az idegvezetési vizsgálatok során.
• Módosított Rankin Skála pontszám ≥1 progresszív tünetekkel vagy pontszám ≥2
• ECOG ≤2
• Életkor > 18 év
• A résztvevők nem részesülhetnek más rosszindulatú daganatok aktív terápiájában, kivéve a bőr bazálissejtes vagy laphámsejtes daganatainak helyi kezelését.

• A szűrés időpontjában a résztvevőknek megfelelő szervi és csontvelői funkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • Abszolút neutrofilszám ≥1000/uL (az előző 7 napban növekedési faktor nem engedélyezett)
  • Thrombocytaszám ≥100 000/uL (az előző 7 napon belül nem engedélyezett a vérlemezke-transzfúzió); A betegek e küszöbérték alatt jelentkezhetnek be, ha nem az IgM MGUS-nak vagy WM-nek tulajdoníthatók a szponzor-vizsgálóval folytatott konzultációt követően.
  • Azoknál a résztvevőknél, akiknél a vérlemezkeszám 100 000 uL-nál kisebb, mint az IgM MGUS vagy WM egyéb okok miatt, a vérlemezkék számának 50 000 uL-nál ≥ 50 000 uL-nak kell lennie (a vérlemezke transzfúzió nem megengedett)

• Hemoglobin ≥ 10 g/dl (transzfúzió megengedett); A betegek e küszöbérték alatt jelentkezhetnek be, ha nem az IgM MGUS-nak vagy WM-nek tulajdoníthatók a szponzor-vizsgálóval folytatott konzultációt követően.

  -- Azoknál a résztvevőknél, akiknél a hemoglobin szintje <10 g/dl, és az IgM MGUS-tól vagy WM-től eltérő okra vezethető vissza, a hemoglobinnak 7 g/dl-nél nagyobbnak kell lennie (transzfúzió megengedett)

• Összes bilirubin < 1,5 x intézményi felső határ
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × intézményi ULN
• Becsült GFR ≥30 ml/perc
• Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 2 x ULN és aktivált parciális thromboplastin idő (aPTT) ≤ 2 x ULN. Lupus antikoaguláns kezelésben részesülő INR és/vagy aPTT > 2 x ULN betegek bevonhatók.
• A fogamzóképes nőknek (FCBP) rendkívül hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd a D. függeléket), vagy teljes mértékben tartózkodniuk kell a heteroszexuális érintkezéstől a tanulmányhoz kapcsolódó alábbi időszakokban: 1) a vizsgálatban való részvétel során; és 2) legalább 1 hétig az acalabrutinib utolsó adagja után és 12 hónapig az utolsó rituximab/biohasonló adag után. Az FCBP-t szükség esetén szakképzett fogamzásgátló módszereket biztosító szolgáltatóhoz kell utalni. Az FCBP-nek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkeznie a szűréskor.
• A férfiaknak bele kell egyezniük, hogy latex óvszert használnak a kezelés alatt és az utolsó acalabrutinib adag beadása után 1 hétig, valamint az utolsó rituximab adag után 12 hónapig az FCBP-vel való szexuális érintkezés során.
• Képes betartani a tanulmányút ütemtervét és egyéb protokollkövetelményeket
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik a szűrés során az alábbi feltételek bármelyikét mutatják, nem vehetnek részt a vizsgálatban:
• Szérum IgM ≥4000 mg/dl
• A Waldenstrӧm makroglobulinémia megfelel a kezelés kritériumainak a WM-ről szóló második nemzetközi munkaértekezlet konszenzusos panel kritériumai alapján a tüneti perifériás neuropátia mellett.
• A kemoterápia, a BTK-gátlók vagy a WM-kezeléshez használt egyéb terápia előtti expozíció, kivéve a szteroidokat, IVIG-t vagy anti-CD20 antitesteket, amelyeket a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt >90 nappal adtak be
• Egyidejű részvétel egy másik terápiás klinikai vizsgálatban.
• A marginális zóna limfómában (MZL), a krónikus limfocitás leukémiában (CLL), a köpenysejtes limfómában (MCL), az IgM myelomában vagy az AL amiloidózisban szenvedő résztvevőket kizárják (A diagnózis a vérképző és limfoid szövetek daganatainak WHO osztályozásán alapul, S. H. Swerdlow et al. , Szerkesztők. 2017, IARC)
• Kontrollálatlan autoimmun hemolitikus anémia (AIHA) vagy idiopátiás thrombocytopeniás purpura (ITP)
• A szűrést megelőző 3 hónapon belül endoszkópiával diagnosztizált emésztőrendszeri fekély jelenléte
• Korábbi túlérzékenység, anafilaxia vagy intolerancia a rituximabbal/biológiailag hasonlókkal és az ofatumumabbal vagy az acalabrutinibbel szemben, beleértve az aktív terméket vagy a segédanyagokat
• Élő vakcinával történő oltás a rituximab első adagja előtt 4 héten belül.
• Korábbi vagy egyidejű aktív rosszindulatú daganat az elmúlt 2 évben, kivéve a gyógyítólag kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrrákot, in situ méhnyak- vagy emlőkarcinómát vagy lokalizált prosztatarákot.
• Bármilyen állapot, beleértve a laboratóriumi eltérések jelenlétét, amely elfogadhatatlan kockázatnak teszi ki a résztvevőt, ha részt vesz a vizsgálatban
• Az IgM által közvetített neuropátiától eltérő etiológiának tulajdonítható neuropátia ismert kórtörténete
• Mérsékelten vagy erős CYP3A inhibitorok vagy induktorok egyidejű alkalmazása a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül
• Protonpumpa-gátló jelenlegi, folyamatos napi használata. Azok a résztvevők, akik H2-receptor antagonistákra vagy antacidokra váltanak, jogosultak.
• Krónikus májbetegségben és májkárosodásban szenvedő résztvevők, akik megfelelnek a Child-Pugh C osztálynak
• Warfarinnal vagy azzal egyenértékű K-vitamin antagonistákkal végzett véralvadásgátló kezelést igényel vagy kap
• Több mint 5 éve fennálló perifériás neuropátia tünetei
• Ismert központi idegrendszeri limfóma
• Aktív vérzés vagy vérzéses diatézis a kórelőzményben (pl. veleszületett von Willebrand-betegség vagy hemofília)
• Jelentős cerebrovaszkuláris betegség/esemény, beleértve a stroke-ot vagy az intracranialis vérzést a kórelőzményben a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 6 hónapon belül
• Nagy műtét a vizsgált gyógyszer első adagját követő 4 héten belül
• Malabszorpciós szindróma vagy egyéb olyan állapot, amely kizárja az enterális beadási módot
• Női résztvevők, akik terhesek, szoptatnak vagy terhességet terveznek, miközben részt vettek ebben a vizsgálatban, vagy az acalabrutinib vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 1 héten belül, vagy a rituximab/biohasonló gyógyszer utolsó adagját követő 12 hónapon belül.
• Férfi résztvevők, akik gyermeknemzést terveznek, miközben részt vettek ebben a vizsgálatban, vagy a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 90 napon belül
• Jelentős szív- és érrendszeri betegségek, például kontrollálatlan vagy tünetekkel járó aritmiák, pangásos szívelégtelenség vagy szívinfarktus a szűrést követő 6 hónapon belül
• A New York Heart Association III vagy IV besorolású szívelégtelensége
• Nincs aktív humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés

• Aktív hepatitis B vírus (HBV) vagy vírusos hepatitis C (HCV) fertőzés az alábbiak szerint:

  • Hepatitis B felületi antigén (HBsAg) vagy hepatitis B magantitest (HBcAb) jelenléte. Megjegyzés: A HBcAb jelenlétében, de HBsAg hiányában szenvedő betegek jogosultak, ha a HBV DNS-e nem mutatható ki, és hajlandóak a HBV reaktivációjának monitorozására a vizsgálat során.
  • A HCV-ellenanyag jelenlétében szenvedő betegek akkor jogosultak, ha a HCV RNS nem mutatható ki, és hajlandóak a HCV reaktiválódásának monitorozására.
• Nincs jelentős fertőzés (pl. bakteriális, vírusos vagy gombás) a vizsgálatba való belépéskor
• A tabletták lenyelésének képtelensége
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• Nem hajlandó vagy nem képes megfelelni a protokollnak