ACALA-R bij anti-MAG neuropathie gemedieerde neuropathie

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten bij het screeningsonderzoek aan de volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname. Screeningsevaluaties, waaronder toestemming, lichamelijk onderzoek en laboratoriumbeoordelingen, worden uitgevoerd binnen 30 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1. Beenmergbiopsie en aspiraat, huid(vet)biopsie, EMG en CT C/A/P worden binnen 90 dagen uitgevoerd voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.
• Aanwezigheid van een IgM monoklonaal paraproteïne op serumimmunofixatie-elektroforese

• Diagnose van IgM MGUS of Waldenström macroglobulinemie met behulp van de criteria van Owen RG, Treon SP, Al-Katib A, Fonseca R, Greipp PR, McMaster ML, et al. Klinisch-pathologische definitie van Waldenstrom's macroglobulinemie: consensuspanelaanbevelingen van de Second International Workshop on Waldenstrom's Macroglobulinemie. Semin Oncol. 2003. 30(2): 110-5.

  • WM diagnostische criteria

    • IgM monoklonale gammopathie van elke concentratie
    • Beenmerginfiltratie door kleine lymfocyten die plasmacytoïde/plasmaceldifferentiatie vertonen
    • Intertrabeculair patroon van beenmerginfiltratie
  • Oppervlak IgM+, CD5 +/-, CD10-, CD19+, CD20+, CD22+, CD23-, CD25+, CD27+, FMC7+, CD103-, CD138- immunofenotype* --- Variaties van dit immunofenotypische profiel kunnen voorkomen. Er moet echter voor worden gezorgd dat andere lymfoproliferatieve aandoeningen op bevredigende wijze worden uitgesloten. Dit is het meest relevant in gevallen van CD5+, waarvoor chronische lymfatische leukemie en mantelcellymfoom specifieke uitsluiting vereisen voordat een diagnose van WM kan worden gesteld.

• IgM MGUS diagnostische criteria

  • IgM monoklonale gammopathie van elke concentratie
  • Geen beenmerginfiltratie
• Aanwezigheid van anti-MAG-antilichamen
• Aanwezigheid van overwegend sensorische neuropathie met overheersende demyeliniserende kenmerken op zenuwgeleidingsonderzoeken.
• Gewijzigde Rankin Scale-score van ≥1 met voortschrijdende symptomen of een score van ≥2
• ECOG ≤2
• Leeftijd > 18 jaar
• Deelnemers mogen geen actieve therapie ondergaan voor andere maligniteiten, met uitzondering van lokale therapieën voor basaalcel- of plaveiselcelkanker van de huid

• Op het moment van screening moeten deelnemers een aanvaardbare orgaan- en mergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1.000/uL (geen groeifactor toegestaan ​​in de afgelopen 7 dagen)
  • Bloedplaatjes ≥100.000/uL (bloedplaatjestransfusies zijn niet toegestaan ​​in de afgelopen 7 dagen); patiënten kunnen zich onder deze drempel inschrijven indien niet toe te schrijven aan IgM MGUS of WM na overleg met Sponsor-Onderzoeker.
  • Voor deelnemers met bloedplaatjes <100.000 uL die worden geacht te zijn toe te schrijven aan andere oorzaken dan IgM MGUS of WM, moeten bloedplaatjes ≥50.000 uL zijn (geen bloedplaatjestransfusies toegestaan)

• Hemoglobine ≥ 10 g/dL (transfusies toegestaan); patiënten kunnen zich onder deze drempel inschrijven indien niet toe te schrijven aan IgM MGUS of WM na overleg met Sponsor-Onderzoeker.

  -- Voor deelnemers met hemoglobine <10 g/dL die wordt geacht te zijn toe te schrijven aan andere oorzaken dan IgM MGUS of WM, moet hemoglobine ≥7 g/dL zijn (transfusies toegestaan)

• Totaal bilirubine < 1,5 x institutionele ULN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionele ULN
• Geschatte GFR ≥30 ml/min
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 2 x ULN en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 2 x ULN. Patiënten met INR en/of aPTT >2 x ULN die lupus-anticoagulantia hebben, kunnen worden ingeschreven.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (FCBP) moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken (zie bijlage D) of zich volledig onthouden van heteroseksuele omgang gedurende de volgende tijdsperioden die verband houden met dit onderzoek: 1) tijdens deelname aan het onderzoek; en 2) gedurende ten minste 1 week na de laatste dosis acalabrutinib en 12 maanden na de laatste dosis rituximab/biosimilar. FCBP moet indien nodig worden doorverwezen naar een gekwalificeerde leverancier van anticonceptiemethoden. FCBP moet bij screening een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
• Mannen moeten akkoord gaan met het gebruik van een latexcondoom tijdens de behandeling en tot 1 week na de laatste dosis acalabrutinib en 12 maanden na de laatste dosis rituximab tijdens seksueel contact met een FCBP
• Mogelijkheid om zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die bij de screening een van de volgende aandoeningen vertonen, komen niet in aanmerking voor toelating tot het onderzoek:
• Serum IgM ≥4.000 mg/dl
• Waldenstrӧm macroglobulinemie voldoet aan criteria voor behandeling met behulp van consensuspanelcriteria van de Second International Workshop on WM naast symptomatische perifere neuropathie.
• Eerdere blootstelling aan chemotherapie, BTK-remmers of andere therapieën die worden gebruikt voor WM-behandeling, behalve steroïden, IVIG of anti-CD20-antilichamen die> 90 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel werden toegediend
• Gelijktijdige deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek.
• Deelnemers met marginale zone-lymfoom (MZL), chronische lymfatische leukemie (CLL), mantelcellymfoom (MCL), IgM-myeloom of AL-amyloïdose zijn uitgesloten (Diagnose gebaseerd op WHO-classificatie van tumoren van hematopoëtische en lymfoïde weefsels, S.H. Swerdlow, et al. , Editors. 2017, IARC)
• Ongecontroleerde auto-immune hemolytische anemie (AIHA) of idiopathische trombocytopenische purpura (ITP)
• Aanwezigheid van een gastro-intestinaal ulcus gediagnosticeerd door endoscopie binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening
• Eerdere overgevoeligheid, anafylaxie of intolerantie voor rituximab/biosimilar en ofatumumab, of acalabrutinib, inclusief werkzame stof of hulpstoffen
• Vaccinatie met een levend vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis rituximab.
• Eerdere of gelijktijdige actieve maligniteiten in de afgelopen 2 jaar, behalve curatief behandelde basale of plaveiselcelkanker, carcinoma in situ van de baarmoederhals of borst, of gelokaliseerde prostaatkanker.
• Elke aandoening, inclusief de aanwezigheid van laboratoriumafwijkingen, waardoor de deelnemer een onaanvaardbaar risico loopt als hij/zij zou deelnemen aan het onderzoek
• Bekende geschiedenis van neuropathie toegeschreven aan een andere etiologie dan IgM-gemedieerde neuropathie
• Gelijktijdige toediening van medicijnen die matige of sterke remmers of inductoren zijn van CYP3A binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Huidig, doorlopend dagelijks gebruik van een protonpompremmer. Deelnemers die overstappen op H2-receptorantagonisten of antacida komen in aanmerking.
• Deelnemers met chronische leverziekte en leverfunctiestoornis die voldoen aan Child-Pugh klasse C
• Vereist of krijgt antistolling met warfarine of gelijkwaardige vitamine K-antagonisten
• Symptomen van perifere neuropathie die langer dan 5 jaar aanwezig zijn
• Bekend lymfoom van het centrale zenuwstelsel
• Actieve bloeding of voorgeschiedenis van bloedingsdiathese (bijv. aangeboren ziekte van von Willebrand of hemofilie)
• Voorgeschiedenis van significante cerebrovasculaire ziekte/gebeurtenis, waaronder beroerte of intracraniale bloeding, binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Grote operatie binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Malabsorptiesyndroom of andere aandoening die enterale toediening verhindert
• Vrouwelijke deelnemers die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden terwijl ze deelnamen aan deze studie of binnen 1 week na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel acalabrutinib, of 12 maanden na de laatste dosis rituximab/biosimilar.
• Mannelijke deelnemers die van plan zijn een kind te verwekken tijdens deelname aan dit onderzoek of binnen 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Significante cardiovasculaire aandoeningen zoals ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, congestief hartfalen of hartinfarct binnen 6 maanden na screening
• New York Heart Association classificatie III of IV hartfalen
• Geen actieve infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

• Actieve infectie met Hepatitis B-virus (HBV) of virale hepatitis C (HCV) als volgt:

  • Aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb). Opmerking: Patiënten met aanwezigheid van HBcAb, maar zonder HBsAg, komen in aanmerking als HBV-DNA niet detecteerbaar is en als ze bereid zijn gedurende het hele onderzoek te worden gecontroleerd op HBV-reactivering.
  • Patiënten met aanwezigheid van HCV-antilichamen komen in aanmerking als HCV-RNA niet detecteerbaar is en als ze bereid zijn om gecontroleerd te worden op HCV-reactivering.
• Geen significante infectie (bijv. bacterieel, viraal of schimmel) bij aanvang van het onderzoek
• Onvermogen om pillen door te slikken
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Onwil of onvermogen om het protocol na te leven