溶瘤病毒联合HX-008和阿昔替尼治疗黑色素瘤肝转移的研究

纳入标准：

1. 自愿签署知情同意书（ICF），了解本研究，愿意遵循并能够完成所有试验程序；
2. 男女不限，18-75岁（含界值）；
3. 组织学证实的 IV 期黑色素瘤伴肝转移，缺乏标准治疗或难以接受标准治疗；
4. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态为 0 或 1；
5. 预期生存期至少 3 个月；
6. 首次给药与既往治疗（包括黑色素瘤的化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗和生物治疗）间隔4周以上，且已由既往治疗不良反应恢复至1级；
7. 至少一处可测量或可评估的病变；
8. 肝转移有适合瘤内注射的病灶；
9. 治疗后无症状的中枢神经系统转移或无症状的脑转移必须经CT/MRI证实无疾病进展，稳定至少3个月，无类固醇治疗至少4周；
10. 根据以下实验室检查的适当器官和造血功能：中性粒细胞绝对计数（neut#）≥2.0×109/L；绝对白细胞计数（WBC）≥3.0×109/L；血小板≥100×109/L；血红蛋白≥90g/L；血清肌酐≤正常值上限（ULN）的1.5倍； AST 和 alt ≤ 5 倍 ULN；血清总胆红素 (TBIL) ≤ ULN 的 1.5 倍；国际标准化比值（INR）≤1.5倍ULN，或活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5倍ULN（接受抗凝治疗的患者除外）；
11. 男性患者和育龄女性受试者应同意自签署知情同意书至末次给药后3个月采取有效避孕措施；
12. 疱疹患者需要在疱疹治疗结束后3个月。

排除标准：

1. 首次接受试验治疗前 5 年内有原发性葡萄膜黑色素瘤或任何其他（包括未知原发性）恶性肿瘤病史的患者。

   注：一期或二期皮肤基底/鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌或原位癌接受潜在治愈性治疗是最有效的治疗方法；

2. 肝脏病变不适合瘤内注射或不符合注射量要求；
3. 首次接受试验治疗前4周内接受过抗单纯疱疹病毒治疗的患者，如阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、阿拉伯腺苷等；

4. 患有可能复发的自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化症、血管炎、肾小球炎等）或高危（如器官移植）患者和免疫抑制治疗）。 但允许患有下列疾病的受试者入组：

   • 固定剂量胰岛素后稳定的 1 型糖尿病患者。
   • 仅需要激素替代疗法的自身免疫性甲状腺功能减退症或桥本氏甲状腺炎；
   • 不需要全身治疗的皮肤病（如湿疹、占体表10%以下的皮疹、无眼部症状的牛皮癣等）；
   • 已得到控制的乳糜泻；
   • 其他非外诱因素不能复发的疾病；
5. 接受大手术的患者在研究期间预计将包括 28 天的筛选期；

6. 在入组前14天内或研究期间需要全身性皮质类固醇（相当于> 10mg泼尼松/天）或其他免疫抑制药物的患者。 但是，您可以在以下条件下加入该组：

   • 允许受试者使用局部或吸入性糖皮质激素；
   • 允许短期（≤ 7 天）使用糖皮质激素预防或治疗非自身免疫性过敏性疾病；
7. 活动性消化道溃疡、不完全性肠梗阻、活动性消化道出血和穿孔患者；
8. 患有间质性肺病或肺炎、肺纤维化、急性肺病、急性放射性肺炎等；
9. 心脑血管疾病、高血压、糖尿病、肺结核等未控制的稳定全身性疾病。
10. 有人类免疫缺陷病毒感染史，或患有其他获得性和先天性免疫缺陷病，或有器官移植或干细胞移植史；
11. 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性且乙型肝炎病毒（HBV）DNA拷贝数>1x103拷贝/mL的患者；
12. 丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性或人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性的患者；
13. 首次给药前4周内有严重感染者，或首次给药前2周内有活动性感染需要静脉抗生素治疗的患者，以及首次给药前不明原因发热＞38.5℃的患者；
14. 已知对疱疹病毒、大分子蛋白制剂/单克隆抗体或任何已知受试药物成分（CTCAE v5.0等级大于3级）有严重过敏反应的患者；
15. 首次给药前4周内参加过其他药物的临床试验；
16. 近1年酗酒或有吸毒或吸毒史；
17. 有明确的神经或精神障碍病史，如癫痫、痴呆、依从性差或周围神经系统障碍；
18. 孕妇或哺乳期妇女；
19. 首次接种前30天内接种过减毒活疫苗的患者；
20. 研究人员认为，由于其他原因不适合参加试验的患者。