Estudo do Vírus Oncolítico em Combinação com HX-008 e Axitinibe em Pacientes Melanoma com Metástase Hepática

Critério de inclusão:

1. Assinar voluntariamente o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), entender o estudo, estar disposto a seguir e ser capaz de concluir todos os procedimentos do teste;
2. Masculino e feminino, 18 a 75 anos (incluindo valor limite);
3. Melanoma de estágio IV confirmado histologicamente com metástase hepática que não possui ou se torna refratário ao tratamento padrão;
4. O status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) é 0 ou 1;
5. Sobrevida esperada de pelo menos 3 meses;
6. O intervalo entre a primeira administração e o tratamento anterior (incluindo quimioterapia, radioterapia, terapia direcionada, imunoterapia e bioterapia para melanoma) no passado é superior a 4 semanas e recuperou para grau 1 das reações adversas do tratamento anterior;
7. Pelo menos uma lesão mensurável ou avaliável;
8. A metástase hepática apresenta lesões adequadas para injeção intratumoral;
9. Metástase assintomática do sistema nervoso central ou metástase cerebral assintomática após o tratamento deve ser confirmada por TC/RM de que não há progressão da doença, estável por pelo menos 3 meses e sem tratamento com esteroides por pelo menos 4 semanas;
10. Órgãos apropriados e função hematopoiética de acordo com os seguintes testes laboratoriais: contagem absoluta de neutrófilos (neut#) ≥ 2,0 × 109/L; Contagem absoluta de leucócitos (WBC) ≥ 3,0 × 109/L; Plaquetas ≥ 100 × 109/L; Hemoglobina ≥ 90g/L; Creatinina sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior do valor normal (ULN); AST e alt ≤ 5 vezes LSN; Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5 vezes LSN; Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 vezes LSN, ou tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 vezes LSN (exceto para pacientes sob terapia anticoagulante);
11. Pacientes do sexo masculino e mulheres em idade fértil devem concordar em tomar medidas contraceptivas eficazes desde a assinatura do consentimento informado até 3 meses após a última administração;
12. Pacientes com herpes precisam de 3 meses após o término do tratamento para herpes.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com história de melanoma uveal primário ou qualquer outra malignidade (incluindo primária desconhecida) dentro de 5 anos antes da primeira administração do tratamento experimental.

   Nota: Carcinoma basocelular/escamoso da pele em 1 ou 2 estágios, câncer superficial da bexiga ou carcinoma ortotópico recebendo tratamento potencialmente curativo são os tratamentos mais eficazes;

2. Lesões hepáticas não são adequadas para injeção intratumoral ou não atendem aos requisitos de volume de injeção;
3. Pacientes que receberam tratamento anti-vírus herpes simplex dentro de 4 semanas antes da primeira administração do tratamento experimental, como aciclovir, ganciclovir, valaciclovir, arabina adenosina, etc;

4. Pacientes com doenças autoimunes ativas ou com histórico de recorrência (como lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, doença autoimune da tireoide, esclerose múltipla, vasculite, glomerulite, etc.) e tratamento imunossupressor). No entanto, indivíduos com as seguintes doenças podem ser incluídos no grupo:

   • diabéticos tipo 1 estáveis ​​após uma dose fixa de insulina.
   • hipotireoidismo autoimune ou inflamação da tireoide de Hashimoto exigindo apenas terapia de reposição hormonal;
   • doenças de pele que não requerem tratamento sistêmico (como eczema, erupção cutânea com menos de 10% da superfície corporal, psoríase sem sintomas oftálmicos, etc.);
   • doença celíaca controlada;
   • qualquer outra doença que não repita sem fatores indutores externos;
5. Espera-se que os pacientes com cirurgia de grande porte incluam um período de triagem de 28 dias durante o período do estudo;

6. Pacientes que necessitam de corticosteroides sistêmicos (equivalente a > 10mg de prednisona/dia) ou outras drogas imunossupressoras até 14 dias antes da inscrição ou durante o estudo. No entanto, você pode ingressar no grupo nas seguintes condições:

   • os indivíduos foram autorizados a usar glicocorticóides tópicos ou inalatórios;
   • permitir o uso de curto prazo (≤ 7 dias) de glicocorticóides para prevenir ou tratar doenças alérgicas não autoimunes;
7. Pacientes com úlcera gastrointestinal ativa, obstrução intestinal incompleta, sangramento gastrointestinal ativo e perfuração;
8. Pacientes que sofrem de doença pulmonar intersticial ou pneumonia, fibrose pulmonar, doença pulmonar aguda, pneumonia aguda por radiação, etc;
9. Doenças sistêmicas estáveis ​​descontroladas, como doenças cardiovasculares e cerebrovasculares, hipertensão, diabetes, tuberculose e assim por diante.
10. História de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana, ou sofrer de outras doenças de imunodeficiência adquiridas e congênitas, ou ter histórico de transplante de órgãos ou transplante de células-tronco;
11. pacientes com antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo e número de cópias de DNA do vírus da hepatite B (HBV) >1x103 cópias/mL;
12. Pacientes com anticorpos positivos para o vírus da hepatite C (HCV) ou positivos para anticorpos contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV);
13. Pacientes com infecção grave dentro de 4 semanas antes da primeira administração, ou pacientes com infecção ativa que requerem tratamento antibiótico intravenoso dentro de 2 semanas antes da primeira administração e pacientes com febre inexplicada > 38,5 ℃ antes da primeira administração;
14. Pacientes conhecidos por terem reações alérgicas graves ao vírus do herpes, preparação de proteína macromolecular/anticorpo monoclonal ou qualquer componente conhecido do medicamento de teste (o grau CTCAE v5.0 é superior ao grau 3);
15. Participou de ensaios clínicos de outras drogas dentro de 4 semanas antes da primeira administração;
16. Dependentes de álcool ou com histórico de abuso de drogas ou abuso de drogas no último 1 ano;
17. Ter um histórico claro de distúrbios neurológicos ou mentais, como epilepsia, demência, baixa adesão ou distúrbios do sistema nervoso periférico;
18. Mulheres grávidas ou lactantes;
19. Pacientes que receberam vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira administração;
20. Os pesquisadores acreditam que os pacientes não são adequados para participar do estudo por outros motivos.