Studio del virus oncolitico in combinazione con HX-008 e Axitinib in pazienti con melanoma con metastasi epatiche

Criterio di inclusione:

1. Firmare volontariamente il modulo di consenso informato (ICF), comprendere lo studio, essere disposti a seguire ed essere in grado di completare tutte le procedure del test;
2. Maschi e femmine, 18-75 anni (compreso il valore limite);
3. Melanoma di stadio IV confermato istologicamente con metastasi epatiche che manca o diventa refrattario al trattamento standard;
4. Lo stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) è 0 o 1;
5. Sopravvivenza attesa almeno 3 mesi;
6. L'intervallo tra la prima somministrazione e il trattamento precedente (incluse chemioterapia, radioterapia, terapia mirata, immunoterapia e bioterapia per il melanoma) in passato è superiore a 4 settimane ed è tornato al grado 1 dalle reazioni avverse del trattamento precedente;
7. Almeno una lesione misurabile o valutabile;
8. La metastasi epatica ha lesioni adatte per l'iniezione intratumorale;
9. Metastasi asintomatiche del sistema nervoso centrale o metastasi cerebrali asintomatiche dopo il trattamento devono essere confermate mediante TC/MRI che non vi sia progressione della malattia, stabile per almeno 3 mesi e nessun trattamento steroideo per almeno 4 settimane;
10. Organi appropriati e funzione ematopoietica in base ai seguenti test di laboratorio: conta assoluta dei neutrofili (neut#) ≥ 2,0 × 109/L； conta assoluta dei globuli bianchi (WBC) ≥ 3,0 × 109/L； piastrine ≥ 100 × 109/L； emoglobina ≥ 90g/L; Creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore del valore normale (ULN); AST e alt ≤ 5 volte ULN; Bilirubina totale sierica (TBIL) ≤ 1,5 volte ULN; Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 volte l'ULN o tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 volte l'ULN (ad eccezione dei pazienti sottoposti a terapia anticoagulante);
11. I pazienti di sesso maschile e i soggetti di sesso femminile in età fertile devono accettare di adottare misure contraccettive efficaci dalla firma del consenso informato fino a 3 mesi dopo l'ultima somministrazione;
12. I pazienti con herpes hanno bisogno di 3 mesi dopo la fine del trattamento dell'herpes.

Criteri di esclusione:

1. - Pazienti con una storia di melanoma uveale primitivo o qualsiasi altro tumore maligno (incluso primario sconosciuto) entro 5 anni prima della prima somministrazione del trattamento di prova.

   Nota: il carcinoma a cellule basali/squamose della pelle a 1 o 2 stadi, il carcinoma superficiale della vescica o il carcinoma ortotopico che ricevono un trattamento potenzialmente curativo sono i trattamenti più efficaci;

2. Le lesioni epatiche non sono adatte per l'iniezione intratumorale o non soddisfano i requisiti del volume di iniezione;
3. Pazienti che avevano ricevuto un trattamento contro il virus dell'herpes simplex entro 4 settimane prima della prima somministrazione del trattamento di prova, come aciclovir, ganciclovir, valaciclovir, arabina adenosina, ecc.;

4. Pazienti con malattie autoimmuni attive o pregresse che possono ripresentarsi (come lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, malattia autoimmune della tiroide, sclerosi multipla, vasculite, glomerulite, ecc.) o pazienti ad alto rischio (come trapianti di organi e trattamento immunosoppressivo). Tuttavia, i soggetti con le seguenti malattie possono essere inclusi nel gruppo:

   • pazienti con diabete di tipo 1 stabile dopo una dose fissa di insulina.
   • ipotiroidismo autoimmune o infiammazione della tiroide di Hashimoto che richiedono solo terapia ormonale sostitutiva;
   • malattie della pelle che non richiedono un trattamento sistemico (come eczema, eruzioni cutanee che rappresentano meno del 10% della superficie corporea, psoriasi senza sintomi oftalmici, ecc.);
   • malattia celiaca che è stata controllata;
   • qualsiasi altra malattia che non si ripresenterà senza fattori induttori esterni;
5. I pazienti con interventi di chirurgia maggiore dovrebbero includere un periodo di screening di 28 giorni durante il periodo di studio;

6. Pazienti che necessitano di corticosteroidi sistemici (equivalenti a > 10 mg di prednisone/giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima dell'arruolamento o durante lo studio. Tuttavia, puoi unirti al gruppo alle seguenti condizioni:

   • i soggetti potevano usare glucocorticoidi topici o inalatori;
   • consentire l'uso a breve termine (≤ 7 giorni) di glucocorticoidi per prevenire o trattare malattie allergiche non autoimmuni;
7. Pazienti con ulcera gastrointestinale attiva, ostruzione intestinale incompleta, sanguinamento gastrointestinale attivo e perforazione;
8. Pazienti affetti da malattia polmonare interstiziale o polmonite, fibrosi polmonare, malattia polmonare acuta, polmonite acuta da radiazioni, ecc.;
9. Malattie sistemiche stabili non controllate come malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, ipertensione, diabete, tubercolosi e così via.
10. Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana, o soffre di altre malattie da immunodeficienza acquisita e congenita, o ha una storia di trapianto di organi o trapianto di cellule staminali;
11. pazienti con antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo e numero di copie del DNA del virus dell'epatite B (HBV) >1x103 copie/mL;
12. Pazienti con positività agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) o positivi agli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
13. Pazienti con infezione grave entro 4 settimane prima della prima somministrazione o pazienti con infezione attiva che richiedono un trattamento antibiotico per via endovenosa entro 2 settimane prima della prima somministrazione e pazienti con febbre inspiegabile > 38,5 ℃ prima della prima somministrazione;
14. Pazienti noti per avere gravi reazioni allergiche al virus dell'herpes, alla preparazione proteica macromolecolare / all'anticorpo monoclonale o a qualsiasi componente noto del farmaco in esame (il grado CTCAE v5.0 è maggiore del grado 3);
15. Partecipazione a sperimentazioni cliniche di altri farmaci entro 4 settimane prima della prima somministrazione;
16. Dipendenti da alcol o con una storia di abuso di droghe o abuso di droghe negli ultimi 1 anno;
17. Avere una chiara storia di disturbi neurologici o mentali, come epilessia, demenza, scarsa compliance o disturbi del sistema nervoso periferico;
18. Donne in gravidanza o in allattamento;
19. Pazienti che hanno ricevuto vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima somministrazione;
20. I ricercatori ritengono che i pazienti che non sono idonei a partecipare alla sperimentazione per altri motivi.