Estudio del virus oncolítico en combinación con HX-008 y axitinib en pacientes de melanoma con metástasis hepática

Criterios de inclusión:

1. Firmar voluntariamente el Formulario de consentimiento informado (ICF), comprender el estudio, estar dispuesto a seguir y poder completar todos los procedimientos de prueba;
2. Hombres y mujeres, de 18 a 75 años (incluido el valor límite);
3. Melanoma en estadio IV confirmado histológicamente con metástasis en el hígado que carece o se vuelve refractario al tratamiento estándar;
4. El estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) es 0 o 1;
5. Supervivencia esperada de al menos 3 meses;
6. El intervalo entre la primera administración y el tratamiento anterior (que incluye quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia y bioterapia para el melanoma) en el pasado es superior a 4 semanas y se ha recuperado a grado 1 de las reacciones adversas del tratamiento anterior;
7. Al menos una lesión medible o evaluable;
8. La metástasis hepática tiene lesiones adecuadas para la inyección intratumoral;
9. Las metástasis asintomáticas del sistema nervioso central o las metástasis cerebrales asintomáticas después del tratamiento deben confirmarse mediante TC/IRM que no haya progresión de la enfermedad, que sea estable durante al menos 3 meses y que no haya tratamiento con esteroides durante al menos 4 semanas;
10. Órganos apropiados y función hematopoyética según las siguientes pruebas de laboratorio: recuento absoluto de neutrófilos (neut#) ≥ 2,0 × 109/L; recuento absoluto de glóbulos blancos (WBC) ≥ 3,0 × 109/L; plaquetas ≥ 100 × 109/L; hemoglobina ≥ 90g/L; Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior del valor normal (LSN); AST y alt ≤ 5 veces ULN; Bilirrubina sérica total (TBIL) ≤ 1,5 veces ULN; Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 veces ULN, o tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 veces ULN (excepto para pacientes que reciben terapia anticoagulante);
11. Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil deben comprometerse a tomar medidas anticonceptivas efectivas desde la firma del consentimiento informado hasta 3 meses después de la última administración;
12. Los pacientes con herpes necesitan 3 meses después del final del tratamiento contra el herpes.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con antecedentes de melanoma uveal primario o cualquier otra neoplasia maligna (incluida la primaria desconocida) en los 5 años anteriores a la primera administración del tratamiento de prueba.

   Nota: el carcinoma de células basales/escamosas de piel en estadio 1 o 2, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma ortotópico que reciben tratamiento potencialmente curativo son los tratamientos más efectivos;

2. Las lesiones hepáticas no son adecuadas para inyección intratumoral o no cumplen con los requisitos de volumen de inyección;
3. Pacientes que habían recibido tratamiento contra el virus del herpes simple en las 4 semanas anteriores a la primera administración del tratamiento de prueba, como aciclovir, ganciclovir, valaciclovir, arabina adenosina, etc.

4. Pacientes con enfermedades autoinmunes activas o con antecedentes de recurrencia (como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad tiroidea autoinmune, esclerosis múltiple, vasculitis, glomerulitis, etc.), o pacientes con alto riesgo (como trasplante de órganos y tratamiento inmunosupresor). Sin embargo, se permite incluir en el grupo a sujetos con las siguientes enfermedades:

   • pacientes diabéticos tipo 1 estables después de una dosis fija de insulina.
   • hipotiroidismo autoinmune o inflamación de la tiroides de Hashimoto que requiere solo terapia de reemplazo hormonal;
   • enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico (como eccemas, erupciones cutáneas que ocupan menos del 10 % de la superficie corporal, psoriasis sin síntomas oftálmicos, etc.);
   • enfermedad celíaca que ha sido controlada;
   • cualquier otra enfermedad que no recurra sin factores inductores externos;
5. Se espera que los pacientes con cirugía mayor incluyan un período de evaluación de 28 días durante el período de estudio;

6. Pacientes que requieran corticosteroides sistémicos (equivalentes a > 10 mg de prednisona/día) u otros fármacos inmunosupresores en los 14 días anteriores a la inscripción o durante el estudio. Sin embargo, puedes unirte al grupo bajo las siguientes condiciones:

   • a los sujetos se les permitió usar glucocorticoides tópicos o inhalados;
   • permitir el uso a corto plazo (≤ 7 días) de glucocorticoides para prevenir o tratar enfermedades alérgicas no autoinmunes;
7. Pacientes con úlcera gastrointestinal activa, obstrucción intestinal incompleta, sangrado gastrointestinal activo y perforación;
8. Pacientes que padecen enfermedad pulmonar intersticial o neumonía, fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar aguda, neumonía aguda por radiación, etc.
9. Enfermedades sistémicas estables no controladas como enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, hipertensión, diabetes, tuberculosis, etc.
10. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, o padecer otras enfermedades de inmunodeficiencia adquiridas y congénitas, o tener antecedentes de trasplante de órganos o trasplante de células madre;
11. pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positivo y número de copias de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) >1x103 copias/mL;
12. Pacientes con anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) positivos o contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivos;
13. Pacientes con infección grave dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración, o pacientes con infección activa que requieran tratamiento antibiótico intravenoso dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración, y pacientes con fiebre inexplicable > 38,5 ℃ antes de la primera administración;
14. Pacientes que se sabe que tienen reacciones alérgicas graves al virus del herpes, preparación de proteína macromolecular/anticuerpo monoclonal, o cualquier componente del fármaco de prueba conocido (grado CTCAE v5.0 es superior al grado 3);
15. Participó en ensayos clínicos de otros medicamentos dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración;
16. Adictos al alcohol o tienen antecedentes de abuso de drogas o abuso de drogas en los últimos 1 año;
17. Tener antecedentes claros de trastornos neurológicos o mentales, como epilepsia, demencia, falta de cumplimiento o trastornos del sistema nervioso periférico;
18. Mujeres embarazadas o lactantes;
19. Pacientes que recibieron vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera administración;
20. Los investigadores creen que los pacientes que no son aptos para participar en el ensayo por otras razones.