Studie onkolytického viru v kombinaci s HX-008 a axitinibem u pacientů s melanomem a jaterními metastázami

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF), porozumět studii, být ochoten se řídit a být schopen dokončit všechny testovací postupy;
2. Muž a žena, 18-75 let (včetně hraniční hodnoty);
3. Histologicky potvrzený melanom stadia IV s metastázami v játrech, který postrádá standardní léčbu nebo je vůči ní refrakterní;
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) je 0 nebo 1;
5. Očekávané přežití alespoň 3 měsíce;
6. Interval mezi prvním podáním a předchozí léčbou (včetně chemoterapie, radioterapie, cílené terapie, imunoterapie a bioterapie melanomu) v minulosti je více než 4 týdny a vyléčil se na stupeň 1 z nežádoucích účinků předchozí léčby;
7. Alespoň jedna měřitelná nebo hodnotitelná léze;
8. Jaterní metastázy mají léze vhodné pro intratumorální injekci;
9. Asymptomatické metastázy do centrálního nervového systému nebo asymptomatické metastázy do mozku po léčbě musí být potvrzeny CT/MRI, že nedochází k progresi onemocnění, je stabilní po dobu alespoň 3 měsíců a žádná léčba steroidy po dobu alespoň 4 týdnů;
10. Vhodné orgány a hematopoetické funkce podle následujících laboratorních testů: absolutní počet neutrofilů (neut#) ≥ 2,0 × 109/l； Absolutní počet bílých krvinek (WBC) ≥ 3,0 × 109/l； krevní destičky ≥ 100 × 109/l； Hemoglobin； ≥ 90 g/l; Sérový kreatinin ≤ 1,5násobek horní hranice normální hodnoty (ULN); AST a alt ≤ 5krát ULN; Celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5 násobek ULN; Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5krát ULN nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5krát ULN (kromě pacientů podstupujících antikoagulační léčbu);
11. Mužští pacienti a ženy ve fertilním věku by měli souhlasit s přijetím účinných antikoncepčních opatření od podpisu informovaného souhlasu do 3 měsíců po posledním podání;
12. Pacienti s oparem potřebují 3 měsíce po ukončení léčby oparu.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s anamnézou primárního uveálního melanomu nebo jakékoli jiné (včetně neznámé primární) malignity během 5 let před prvním podáním zkušební léčby.

   Poznámka: 1 nebo 2 stádium kožního bazocelulárního/skvamocelulárního karcinomu, povrchového karcinomu močového měchýře nebo ortotopického karcinomu podstupujícího potenciálně kurativní léčbu jsou nejúčinnější léčbou;

2. Jaterní léze nejsou vhodné pro intratumorální injekci nebo nesplňují požadavky na objem injekce;
3. Pacienti, kteří byli léčeni proti viru herpes simplex během 4 týdnů před prvním podáním zkušební léčby, jako je acyklovir, ganciklovir, valaciklovir, arabin adenosin atd.;

4. Pacienti s aktivními nebo v anamnéze autoimunitními onemocněními, která se mohou opakovat (jako je systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, autoimunitní onemocnění štítné žlázy, roztroušená skleróza, vaskulitida, glomerulitida atd.), nebo pacienti s vysokým rizikem (jako je transplantace orgánů a imunosupresivní léčba). Subjekty s následujícími chorobami však mohou být zařazeny do skupiny:

   • stabilní pacienti s diabetem 1. typu po fixní dávce inzulínu.
   • autoimunitní hypotyreóza nebo Hashimotův zánět štítné žlázy vyžadující pouze hormonální substituční terapii;
   • kožní onemocnění, která nevyžadují systémovou léčbu (jako je ekzém, kožní vyrážka tvořící méně než 10 % povrchu těla, lupénka bez očních příznaků atd.);
   • celiakie, která byla pod kontrolou;
   • jakékoli jiné onemocnění, které se nebude opakovat bez vnějších indukujících faktorů;
5. Očekává se, že pacienti s velkým chirurgickým zákrokem budou během období studie zahrnovat 28denní období screeningu;

6. Pacienti vyžadující systémové kortikosteroidy (ekvivalentní > 10 mg prednisonu/den) nebo jiné imunosupresivní léky během 14 dnů před zařazením do studie nebo během studie. Do skupiny se však můžete připojit za následujících podmínek:

   • subjektům bylo umožněno používat topické nebo inhalační glukokortikoidy;
   • umožnit krátkodobé (≤ 7 dní) užívání glukokortikoidů k ​​prevenci nebo léčbě neautoimunitních alergických onemocnění;
7. Pacienti s aktivním gastrointestinálním vředem, neúplnou střevní obstrukcí, aktivním gastrointestinálním krvácením a perforací;
8. Pacienti trpící intersticiální plicní nemocí nebo pneumonií, plicní fibrózou, akutním plicním onemocněním, akutní radiační pneumonií atd.;
9. Nekontrolovaná stabilní systémová onemocnění, jako jsou kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění, hypertenze, diabetes, tuberkulóza a tak dále.
10. anamnéza infekce virem lidské imunodeficience nebo trpí jinými získanými a vrozenými chorobami imunodeficience nebo mají v anamnéze transplantaci orgánů nebo transplantaci kmenových buněk;
11. pacienti s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) a počtem kopií DNA viru hepatitidy B (HBV) >1x103 kopií /ml;
12. Pacienti s pozitivními protilátkami proti viru hepatitidy C (HCV) nebo pozitivními protilátkami proti viru lidské imunodeficience (HIV);
13. Pacienti se závažnou infekcí během 4 týdnů před prvním podáním nebo pacienti s aktivní infekcí vyžadující intravenózní antibiotickou léčbu během 2 týdnů před prvním podáním a pacienti s nevysvětlitelnou horečkou > 38,5 ℃ před prvním podáním;
14. Pacienti, o kterých je známo, že mají závažné alergické reakce na herpes virus, makromolekulární proteinový přípravek / monoklonální protilátku nebo jakoukoli známou složku testovaného léku (stupeň CTCAE v5.0 je vyšší než stupeň 3);
15. Účast na klinických studiích jiných léků do 4 týdnů před prvním podáním;
16. Závislí na alkoholu nebo mají v minulosti 1 rok zneužívání nebo zneužívání drog;
17. mít jasnou anamnézu neurologických nebo duševních poruch, jako je epilepsie, demence, špatná kompliance nebo poruchy periferního nervového systému;
18. Těhotné nebo kojící ženy;
19. Pacienti, kteří dostali živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před prvním podáním;
20. Vědci se domnívají, že pacienti, kteří nejsou vhodní k účasti na studii z jiných důvodů.