COVAG - Covid-19 抗原研究 - SARS-CoV-2 快速检测试验的诊断功效 (COVAG)

1. 背景：

   自 2019 年 12 月以来，2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 从武汉（中国）迅速蔓延至全球。 可靠的诊断技术对于抗击 COVID-19 至关重要。 虽然基于实时逆转录酶-聚合酶链反应 (rRT-PCR) 的呼吸道标本检测仍然是 COVID-19 诊断的金标准，但在过去几个月中已经出现了几种针对 (SARS-CoV-2) 抗体的商业检测方法 ( Stocking 等人，2020 年）。

   通过测量病毒蛋白（抗原）的存在与否，抗原检测可以比 RT-PCR 或等效检测更快地提供诊断活动性 SARS-CoV-2 感染的结果。 有人认为，抗原检测的灵敏度可能低于 RT-PCR 或等效的基于 RNA 的检测，因此它们更有可能在病毒量较低的个体中产生假阴性结果。 这可能使它们在无症状病程的个体、感染第一天以及症状出现后 5-7 天后的个体中不可靠（SYNLAB 新闻稿，2020 年 9 月 22 日）。

2. 客观的：

   这项非干预性研究的目的是证明 SARS-CoV-2 的快速抗原检测（雅培和罗氏）可提供快速的结果，并且与 RT-PCR 的表现一样好，至少在有症状的高病毒载量患者中是这样。

3. 学习规划：

   该研究将在 Dr. med 运营的 Corona 测试中心 Stuttgart Cannstatter Wasen 进行。 斯图加特的 Hans-Jörg Wertenauer 与 SYNLAB MVZ Leinfelden-Echterdingen GmbH 密切合作。 在签署知情同意书 (ICF) 后，将招募大约 2000 名患者。 在预定的八周研究持续时间后，研究人员将能够收集所需的 2000 个样本（每天 50 名患者）。

   计划进行一次研究访问，以收集数据和血液（15.5 毫升）、抗原测试、RT-PCR、血清学测试、向参与者传达的基本实验室测试以及辅助血液测试（被认为与 COVID-19 相关，例如炎症标志物、微量营养素和维生素）。 这些将在 SYNLAB MVZ Leinfelden GmbH 进行。 收集的材料的等分试样将储存在 -20 度以用于控制测量和辅助测试，在最后一名患者被纳入研究后最多可储存一年。

4. 理由：

   在过去的几周里，人们对 SARS-CoV-2 的快速抗原检测进行了很多讨论。 最新一代的这些测试可从几个不同的供应商处获得，预计在高病毒载量的患者中表现良好。 这通常发生在感染病毒后大约 3-10 天，此时此人具有传染性，可能没有症状或出现症状的头几天。

   因此，希望快速抗原检测能够支持对出现首发症状的人进行 COVID-19 诊断。 在美国，一些测试已获准在出现症状后 5-7 天内对有症状的个体进行诊断测试 (3)。

5. 风险和收益：

   将从每位参与者身上获取三份鼻咽拭子和一份血样。 本研究进行了抗原测试、RT-PCR 以及血清学和辅助实验室测试。

   鼻咽拭子的风险：最大的风险是不适。 很少 - 千分之一 - 接受棉签的人因超级敏感而昏倒或流鼻血。

   抽血的风险：静脉穿刺的风险包括作为最常见的反应。 在采血部位的轻微瘀伤和血肿（约占 12%）中观察到严重并发症（定义为蜂窝织炎、静脉炎、出汗、低血压、近乎晕厥、晕厥），约 3.5% 的患者有轻微瘀伤。 最常见的单一严重并发症是低血压，发生频率约为 2.6%。 晕厥见于不到 1% 的患者。 蜂窝组织炎或静脉炎等其他严重的局部反应非常罕见（Galena HJ, J. Fam. 练习。 1992 年 5 月；34(5):582-4)。因此，在获得执业医师执照的医师的监督下，在每个研究地点进行血液采样。

   对公共卫生的好处：床旁抗原检测是当前用于预防 COVID 19 传播的国家检测策略的一个组成部分 https://www.bundesgesundheitsministerium.de/fileadmin/Dateien/3_Downloads/C/C oronavirus/Nationalale_Teststrategie_kurz_041220.pdf 然而，与测试的黄金标准 rt-PCR 相比，抗原测试的可靠性存在很大的不确定性。 据作者所知，迄今为止尚未完成在实践条件下对抗原测试进行的前瞻性、规模足够大且具有挑战性的评估。 目前的研究旨在缩小这一差距。 迫切需要其结果，并将对当前使用抗原检测的建议产生直接影响。 特别是，它将展示抗原检测的弱点和优势，并将允许克服抗原检测与 rt-PCR 相比的潜在技术限制，而不是短期可获得检测结果的优势。

   此外，通过对临床健康状况的全面记录和本研究中进行的基础实验室分析，将能够进一步了解 COVID 19 易感性的临床预测因子。

   对个人的好处。 参与者将从两个方面受益。 除了 rt-PCR 之外，他们将在现场立即获得抗原测试的结果。 此外，同时提供两种抗原检测，床旁检测的结果将比单次检测的结果更加可靠。 此外，参与者将获得免费的基本实验室健康检查，包括以下可操作的健康指标：基本血细胞计数、C 反应蛋白、HbA1c、胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、γ-谷氨酰转移酶、肌酐连同配方衍生的肌酐、维生素 D。

   研究人员得出结论，这项研究对面临生命威胁的医疗保健系统和个体研究参与者的好处显然超过了轻微和可控的风险。

6. 人口：

调查人员将包括大约 2000 名年龄在 18 岁或以上的连续男性和女性患者，他们参加了 Corona 测试中心 Stuttgart Cannstadter Wasen，在医学上表明或要求对 SARS-CoV-2 进行 RT-PCR 测试。

6.1 纳入标准：

有资格纳入本研究的受试者必须符合以下标准：

1. 必须在参与研究之前获得签署的知情同意书。 患者必须能够理解试验的性质、意义和意义。
2. 年满 18 岁或以上

6.2 排除标准：

1. 缺乏知情同意
2. 无法理解试验的性质、意义和意义。
3. 需要紧急住院的严重临床情况
4. 18岁以下的儿童和青少年

7. 知情同意程序 符合条件的受试者只有在提供 IRB/IEC 批准的知情同意后才能被纳入研究。 在执行任何特定于研究的程序之前必须获得知情同意（附录 2）。

8. 评估时间表和评估：

知情同意书、收集人口统计数据和 X 相关病史 SARS-CoV-2 快速抗原检测（罗氏）、PANBIO Covid-19 Ag 快速检测（雅培）、RT-PCR 血清学检测（血样，15.5 毫升）辅助检测 8.1 人口统计、病史、抽样：要收集的所有患者的人口统计数据和其他特征数据包括性别、年龄、体重、身高、相关病史、生命体征和 COVID-19 特征性症状，包括准确的时间规格症状发作。

不会收集有关药物的信息。 将按照标准程序获取三个独立的鼻咽拭子 为避免因采集鼻咽拭子的顺序而产生的任何偏差，研究人员将患者随机分配到三个采样组 第 1 组：RT-PCR - 抗原检测 Roche - 抗原检测 Abbott 组2: Antigen Test Roche - Antigen Test Abbott - RT-PCR 第 3 组：Antigen Test Abbott - RT-PCR - Antigen Test Roche

将患者分配到这些组中的每组将在病例记录表上明确指定。 每位患者将有两种表格：

表格 1：收集点用于识别患者的常规分析申请表，上面将标有带有患者研究编号的条形码 表格 2：研究特定表格，其中包含条形码副本和研究编号、首字母患者姓名和出生年份。

8.2 SARS-CoV-2 快速抗原检测（罗氏）：SARS-CoV-2 快速抗原检测是一种快速床旁层析免疫测定法，用于定性检测人鼻咽中存在的 SARS-CoV-2 特异性抗原。

8.3 PANBIO Covid-19 Ag 快速检测（雅培）：Panbio COVID-19 Ag 快速检测装置是一种体外诊断快速检测，用于定性检测人鼻咽拭子标本中的 SARS-CoV-2 抗原（Ag）。

8.4 RT-PCR：RT-PCR 评估鼻咽和口咽拭子样本中是否存在 SARS-CoV-2 基因组，并将根据 SYNLAB MVZ Leinfelden GmbH 制定的方案进行。

8.5 血清学和辅助检测：将收集血样（10 毫升肝素血浆和 5.5 毫升 EDTA 血浆）以检测是否存在针对 SARS-CoV-2 抗原蛋白（例如抗体）的抗体（特异性免疫反应）。 罗氏、雅培）。 具体而言，所有参与者都将收到以下分析物的结果，以确认他们参与了该研究：血细胞计数、C-反应蛋白、HbA1c、胆固醇、甘油三酯、LDL 胆固醇、HDL 胆固醇、γ-谷氨酰转移酶、肌酐以及配方衍生的肌酐、维生素 D。将收集备用样本以确定辅助参数，如炎症标记物、微量营养素和维生素。

九、观察期：

NIS时间表：

患者招募开始：2021年2月1日观察期结束：2021年3月31日最终报告：2021年5月31日

10.数据分析和统计方法：将匿名数据和结果生成数据库。 研究人员假设，每项抗原测试的灵敏度和特异性都为 1.0，与 RT-PCR 相关，将被视为参考测试。 需要小于 0.05 的 p 值来考虑相当于 RT-PCR 的两个快速测试中的每一个。

借助于两个自由度的卡方检验的功效计算，所需的 I 类错误概率等于 0.05，所需的（1-II 类错误概率）等于 0.8，所需的效应量等于 0.1（小效应量在(4)) 的意义 研究人员获得了至少 N=964 个观察结果，用于对新来患者进行连续测试，以满足我们对回答第一个研究问题的重要性和功效的要求。 由于在 1000 个案例中预期有 10% 左右的阳性，卡方分布的假设是允许的。

研究人员还将解决不同的预测试概率是否会影响抗原测试的灵敏度的问题。 研究人员预计两个具有不同预测试概率的主要适应症组贡献了大约 90% 的 rt-PCR 阳性样本：a) 参与者接受医生的 rt-PCR 测试 b) 参与者根据我的健康建议寻求 rt-PCR 测试护理机构/联系人。 总共需要大约 200 个 rt-PCR 样本来检测这两组之间的统计显着差异，1 型错误为 0.05，统计功效为 0.80。 为了回答第二个问题，研究人员将把研究扩大到 2000 名参与者。

11. 伦理：研究方案将提交给海德堡大学曼海姆医学院的伦理委员会，在获得书面许可之前不会开始研究。 该研究将根据德国法律、欧盟临床试验条例和赫尔辛基临床研究伦理原则宣言进行。

11.1 患者信息和知情同意：在每位患者被纳入研究之前，必须以书面形式向每位患者解释文件的目的、性质和范围（附录 1）。 除非患者给出书面同意（附录 2），否则不得包括患者。 患者有权在任何阶段以任何理由拒绝参与或退出研究，而不会影响其医疗保健的质量或可及性。

11.2 数据保护：为研究收集的患者数据将以假名形式记录（附录 4），患者编号不能归因于患者的身份。 如果研究结果发表，个人数据只能在患者匿名的情况下使用。 保证患者的数据始终受到绝对保护。