COVAG - Covid-19 Antigen Study - l'efficacité diagnostique des tests de détection rapide du SARS-CoV-2 (COVAG)

1. Arrière-plan:

   La maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) s'est rapidement propagée dans le monde entier depuis Wuhan (Chine) depuis décembre 2019. Des technologies de diagnostic fiables sont essentielles dans la lutte contre le COVID-19. Alors que les tests basés sur la transcriptase inverse-polymérase en chaîne en temps réel (rRT-PCR) des échantillons respiratoires restent la référence pour le diagnostic du COVID-19, plusieurs tests commerciaux pour les anticorps contre le (SARS-CoV-2) ont vu le jour au cours des mois précédents ( Stocking et al., 2020).

   Mesurant la présence ou l'absence de protéines virales (antigènes), les tests antigéniques peuvent fournir des résultats permettant de diagnostiquer une infection active par le SRAS-CoV-2 beaucoup plus rapidement que la RT-PCR ou des tests équivalents. Il a été avancé que les tests antigéniques peuvent avoir une sensibilité plus faible que la RT-PCR ou des tests basés sur l'ARN équivalents, et par conséquent, ils sont beaucoup plus susceptibles de donner des résultats faussement négatifs chez les personnes ayant de faibles quantités de virus. Cela peut éventuellement les rendre peu fiables chez les personnes présentant une évolution asymptomatique de la maladie, chez les personnes dans les premiers jours de l'infection et plus de 5 à 7 jours après l'apparition des symptômes (communiqué de presse SYNLAB, 22.09.2020).

2. Objectif:

   L'objectif de cette étude non interventionnelle est de démontrer que les tests antigéniques rapides pour le SRAS-CoV-2 (Abbott et Roche) fournissent des résultats rapides et fonctionnent aussi bien que la RT-PCR, du moins chez les patients symptomatiques à charge virale élevée.

3. Étudier le design:

   L'étude sera réalisée au Corona Test Center Stuttgart Cannstatter Wasen exploité par le Dr med. Hans-Jörg Wertenauer, Stuttgart, en étroite collaboration avec le SYNLAB MVZ Leinfelden-Echterdingen GmbH. Environ 2000 patients seront inscrits à après avoir signé le formulaire de consentement éclairé (ICF). Après une durée d'étude prévue de huit semaines, les chercheurs seront en mesure de collecter les 2000 échantillons requis (50 patients par jour).

   Une visite d'étude est prévue pour les données et le prélèvement sanguin (15,5 ml), les tests antigéniques, la RT-PCR, les tests sérologiques, les tests de laboratoire de base à communiquer aux participants et les tests sanguins auxiliaires (incriminés comme étant liés au COVID-19 comme marqueurs inflammatoires, micronutriments et vitamines). Celles-ci seront réalisées au SYNLAB MVZ Leinfelden GmbH. Des aliquotes des matériaux collectés seront stockées à -20 degrés pour les mesures de contrôle et les tests auxiliaires, au maximum pendant un an après l'inscription du dernier patient dans l'étude.

4. Raisonnement:

   Au cours des dernières semaines, il y a eu beaucoup de discussions sur les tests antigéniques rapides pour le SRAS-CoV-2. La génération la plus récente de ces tests, disponible auprès de plusieurs fournisseurs différents, devrait bien fonctionner chez les patients ayant une charge virale élevée. C'est généralement le cas environ 3 à 10 jours après l'infection par le virus, lorsque la personne est contagieuse et peut être asymptomatique ou dans les premiers jours des symptômes.

   On espère donc que les tests antigéniques rapides pourront soutenir le diagnostic de COVID-19 chez les personnes qui présentent les premiers symptômes. Aux États-Unis, certains tests ont reçu une autorisation pour effectuer des tests de diagnostic chez les personnes symptomatiques, dans les 5 à 7 jours suivant l'apparition des symptômes (3).

5. Risques et avantages :

   Trois écouvillons nasopharyngés et un échantillon de sang seront obtenus de chacun des participants. Des tests antigéniques, RT-PCR et des tests de laboratoire sérologiques et auxiliaires sont effectués dans cette étude.

   Risques liés aux prélèvements nasopharyngés : Le plus grand risque est l'inconfort. Rarement - 1 sur des milliers - la personne qui reçoit l'écouvillon s'évanouit parce qu'elle est super sensible ou a un léger saignement de nez.

   Risques liés à la prise de sang : les risques de ponction veineuse sont la réaction la plus courante. Des complications importantes (définies comme cellulite, phlébite, diaphorèse, hypotension, syncope proche, syncope) sont observées chez les Ecchymoses mineures au site de prise de sang et les hématomes (12 % environ), avec des ecchymoses mineures environ 3,5 % des patients. La complication significative unique la plus fréquente est l'hypotension avec une fréquence d'environ 2,6 %. La syncope est observée chez moins de 1 % des patients. Les autres réactions locales graves comme la cellulite ou la phlébite sont très rares (Galena HJ, J. Fam. Pratique. 1992 mai;34(5):582-4). Des prélèvements sanguins sont donc effectués dans chacun des sites d'étude sous la surveillance d'un médecin agréé par le conseil.

   Avantages pour la santé publique : les tests antigéniques au point de service font partie intégrante de la stratégie nationale actuelle de test servant à prévenir la propagation du COVID 19 https://www.bundesgesundheitsministerium.de/fileadmin/Dateien/3_Downloads/C/C oronavirus/Nationale_Teststrategie_kurz_041220.pdf Il existe cependant une incertitude significative quant à la fiabilité des tests d'antigène par rapport à l'étalon-or des tests, la rt-PCR. À la connaissance des auteurs, une évaluation prospective, suffisamment importante et contestable des tests antigéniques dans les conditions de la pratique n'a pas été réalisée jusqu'à présent. La présente étude vise à combler cette lacune. Ses résultats sont nécessaires de toute urgence et auront un impact immédiat sur les recommandations actuelles d'utilisation des tests antigéniques. En particulier, il démontrera les faiblesses et les forces des tests antigéniques et permettra de contrebalancer les limitations techniques potentielles des tests antigéniques par rapport à la rt-PCR par rapport à l'avantage de la disponibilité à court terme des résultats des tests.

   En outre, l'enregistrement approfondi de l'état de santé clinique et l'analyse de laboratoire de base effectuée dans cette étude permettront d'obtenir des informations supplémentaires sur les prédicteurs cliniques de la sensibilité au COVID 19.

   Avantages pour l'individu. Les participants en bénéficieront de deux manières. Autre qu'avec la rt-PCR, ils obtiendront les résultats du test d'antigène immédiatement et sur place. De plus, en offrant deux tests antigéniques simultanément, les résultats du test au point de service seront encore plus fiables que le résultat d'un seul test. De plus, les participants se voient offrir un bilan de santé de base gratuit en laboratoire comprenant les marqueurs de santé exploitables suivants : numération globulaire de base, protéine C-réactive, HbA1c, cholestérol, triglycérides, cholestérol LDL, cholestérol HDL, gamma-glutamyl-transférase, créatinine ainsi que la créatinine dérivée de la formule, la vitamine D.

   Les chercheurs concluent que les avantages de cette étude pour le système de santé qui est confronté à des risques mortels et pour les participants individuels à l'étude l'emportent clairement sur les risques mineurs et gérables.

6. Population:

Les enquêteurs comprendront environ 2000 patients masculins et féminins consécutifs âgés de 18 ans ou plus fréquentant le Corona Test Center Stuttgart Cannstadter Wasen, chez qui le test RT-PCR pour le SRAS-CoV-2 est médicalement indiqué ou demandé.

6.1 Critères d'inclusion :

Les sujets éligibles à l'inclusion dans cette étude doivent répondre aux critères suivants :

1. Un consentement éclairé signé doit être obtenu avant la participation à l'étude. Le patient doit être capable de comprendre la nature, la signification et les implications de l'essai.
2. 18 ans ou plus

6.2 Critères d'exclusion :

1. Absence de consentement éclairé
2. Incapacité à comprendre la nature, la signification et les implications du procès.
3. Conditions cliniques sévères nécessitant une hospitalisation d'urgence
4. Enfants et adolescents de moins de 18 ans

7. Procédures de consentement éclairé Les sujets éligibles ne peuvent être inclus dans l'étude qu'après avoir fourni un consentement éclairé approuvé par l'IRB/IEC. Un consentement éclairé doit être obtenu avant d'effectuer toute procédure spécifique à l'étude (annexe 2).

8. Calendrier d'évaluation et évaluations :

Formulaire de consentement éclairé, collecte de données démographiques et X antécédents médicaux pertinents SARS-CoV-2 Rapid Antigen Test (Roche), PANBIO Covid-19 Ag Rapid Test (Abbott), RT-PCR Test sérologique (échantillon de sang, 15,5 ml) Tests auxiliaires 8.1 Données démographiques, antécédents médicaux, échantillonnage : les données démographiques des patients et autres données caractéristiques à collecter sur tous les patients comprennent le sexe, l'âge, le poids, la taille, les antécédents médicaux pertinents, les signes vitaux et les symptômes caractéristiques de la COVID-19, y compris des spécifications de temps précises pour début des symptômes.

Aucune information sur les médicaments ne sera collectée. Trois écouvillons nasopharyngés indépendants seront obtenus selon les procédures standard Pour éviter tout biais dû à la séquence de prélèvement des écouvillons nasopharyngés, les enquêteurs répartiront au hasard les patients en trois groupes d'échantillonnage Groupe 1 : RT-PCR - Antigen Test Roche - Antigen Test Abbott Group 2 : Antigen Test Roche - Antigen Test Abbott - RT-PCR Groupe 3 : Antigen Test Abbott - RT-PCR - Antigen Test Roche

L'affectation des patients à chacun de ces groupes sera clairement précisée sur les fiches de cas. Il y aura deux formulaires pour chaque patient :

Formulaire 1 : Feuille de demande d'analyse de routine telle qu'utilisée par le point de collecte pour l'identification du patient qui sera étiquetée avec un code-barres portant le numéro d'étude d'un patient Formulaire 2 : Formulaire spécifique à l'étude contenant une copie du code-barres avec le numéro d'étude, les initiales du patient et l'année de naissance.

8.2 Test rapide d'antigène SARS-CoV-2 (Roche) : Le test rapide d'antigène SARS-CoV-2 est un test immunologique chromatographique rapide au point de service pour la détection qualitative d'antigènes spécifiques du SARS-CoV-2 présents dans le nasopharynx humain.

8.3 Test rapide PANBIO Covid-19 Ag (Abbott) : Le dispositif de test rapide Panbio COVID-19 Ag est un test de diagnostic rapide in vitro pour la détection qualitative de l'antigène (Ag) du SRAS-CoV-2 dans des échantillons d'écouvillonnage nasopharyngé humain.

8.4 RT-PCR : la RT-PCR évalue la présence ou l'absence du génome du SRAS-CoV-2 dans des échantillons d'écouvillons nasopharyngés et oropharyngés et sera réalisée conformément aux protocoles établis au SYNLAB MVZ Leinfelden GmbH.

8.5 Tests sérologiques et auxiliaires : des échantillons de sang (10 ml de plasma hépariné et 5,5 ml de plasma EDTA) seront prélevés pour détecter la présence d'anticorps (réponse immunitaire spécifique) contre les protéines antigéniques du SARS-CoV-2 (par ex. Roche, Abbott). Plus précisément, tous les participants se verront proposer de recevoir les résultats pour les analytes suivants en reconnaissance de leur participation à l'étude : numération globulaire, protéine C-réactive, HbA1c, cholestérol, triglycérides, cholestérol LDL, cholestérol HDL, gamma-glutamyl-transférase , la créatinine ainsi que la créatinine dérivée de la formule, la vitamine D. Des échantillons de sauvegarde seront prélevés pour déterminer les paramètres auxiliaires tels que les marqueurs inflammatoires, les micronutriments et les vitamines.

9. Période d'observation :

Horaire NIS :

Début du recrutement des patients : 1er février 2021 Fin de la période d'observation : 31 mars 2021 Rapport final : 31 mai 2021

10.Analyse des données et méthodes statistiques : une base de données des données et des résultats pseudonymisés sera générée. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que chacun des tests antigéniques a une sensibilité et une spécificité de 1,0 par rapport à la RT-PCR qui sera considérée comme le test de référence. Une valeur de p inférieure à 0,05 sera nécessaire pour considérer chacun des deux tests rapides comme équivalent à la RT-PCR.

À l'aide des calculs de puissance pour les tests du chi carré pour deux degrés de liberté, la probabilité d'erreur de type I requise est égale à 0,05, la probabilité d'erreur de type I requise est égale à 0,8 et la taille d'effet requise est égale à 0,1 (petite taille d'effet dans au sens de (4)), les enquêteurs obtiennent un nombre d'au moins N = 964 observations pour des tests consécutifs de patients entrants afin de répondre à nos exigences de signification et de puissance pour répondre à la première question de recherche. En raison du nombre attendu d'environ 10 % de cas positifs sur 1000, l'hypothèse d'une distribution du chi carré est autorisée.

Les enquêteurs aborderont également la question de savoir si différentes probabilités de pré-test affecteront la sensibilité des tests antigéniques. Les enquêteurs s'attendent à ce que deux groupes d'indications majeurs avec des probabilités pré-test différentes contribuent à environ 90 % des échantillons positifs à la rt-PCR : a) participants admis pour un test rt-PCR par un médecin b) participants à la recherche d'un test rt-PCR sur recommandation ma santé autorités de soins/personnes de contact. Un total d'environ 200 échantillons de rt-PCR sera nécessaire pour détecter une différence statistiquement significative entre ces deux groupes à une erreur de type 1 de 0,05 et une puissance statistique de 0,80. Pour répondre à cette deuxième question, les enquêteurs vont étendre l'étude à 2000 participants.

11. Éthique : Le protocole d'étude sera soumis au comité d'éthique de la faculté de médecine de Mannheim, Université de Heidelberg et l'étude ne commencera pas tant qu'une autorisation écrite n'aura pas été obtenue. L'étude sera menée conformément à la législation allemande, aux réglementations européennes sur les essais cliniques et à la déclaration d'Helsinki sur les principes éthiques de la recherche clinique.

11.1 Information du patient et consentement éclairé : L'objectif, la nature et l'étendue du document doivent être expliqués par écrit à chaque patient avant son inclusion dans l'étude (Annexe 1). Le patient ne doit pas être inclus sauf s'il a donné son consentement écrit (annexe 2). Les patients auront le droit de refuser de participer ou de se retirer de l'étude pour n'importe quelle raison et à n'importe quelle étape sans affecter la qualité ou l'accessibilité de leurs soins de santé.

11.2 Protection des données : Les données des patients collectées pour l'étude seront enregistrées sous une forme pseudonymisée (Annexe 4), avec un numéro de patient qui ne peut être attribué à l'identité du patient. En cas de publication des résultats de l'étude, les données personnelles ne pourront être utilisées que si l'anonymat du patient est respecté. Les données du patient sont garanties d'être toujours absolument protégées.