COVAG - Covid-19 Antigen Study - Diagnostic Effect of SARS-CoV-2 Rapid Detection Tests (COVAG)

1. Bakgrunn:

   Coronavirus sykdom 2019 (COVID-19) har raskt spredt seg over hele verden fra Wuhan (Kina) siden desember 2019. Pålitelige diagnostiske teknologier er sentrale i kampen mot COVID-19. Mens sanntids revers transkriptase-polymerase-kjedereaksjon (rRT-PCR)-basert testing av luftveisprøver fortsatt er gullstandarden for COVID-19-diagnostikk, har flere kommersielle analyser for antistoffer mot (SARS-CoV-2) dukket opp i løpet av de foregående månedene ( Stocking et al., 2020).

   Ved å måle tilstedeværelse eller fravær av virale proteiner (antigener), kan antigentester gi resultater som diagnostiserer en aktiv SARS-CoV-2-infeksjon mye raskere enn RT-PCR eller tilsvarende tester. Det har blitt hevdet at antigentester kan ha lavere sensitivitet enn RT-PCR eller tilsvarende RNA-baserte tester, og som et resultat er det mye mer sannsynlig at de gir falske negative resultater hos individer med lavere mengder virus. Dette kan muligens gjøre dem upålitelige hos individer med asymptomatisk sykdomsforløp, hos individer i de første dagene av infeksjon, og senere enn 5-7 dager etter symptomdebut (SYNLAB pressemelding, 22.09.2020).

2. Objektiv:

   Målet med denne ikke-intervensjonelle studien er å demonstrere at raske antigentester for SARS-CoV-2 (Abbott og Roche) gir raske resultater og fungerer like godt som RT-PCR, i det minste hos symptomatiske pasienter med høy virusbelastning.

3. Studere design:

   Studien vil bli utført i ved Corona Test Center Stuttgart Cannstatter Wasen operert av Dr. med. Hans-Jörg Wertenauer, Stuttgart, i nært samarbeid med SYNLAB MVZ Leinfelden-Echterdingen GmbH. Omtrent 2000 pasienter vil bli registrert på etter å ha signert Informed Consent Form (ICF). Etter en planlagt studievarighet på åtte uker, vil etterforskerne kunne samle inn de nødvendige 2000 prøvene (50 pasienter per dag).

   Ett studiebesøk er planlagt for data- og blodinnsamling (15,5 ml), antigentester, RT-PCR, serologiske tester, grunnleggende laboratorietester som skal kommuniseres til deltakerne, og tilleggsblodprøver (anklages for å være relatert til COVID-19 som f.eks. inflammatoriske markører og mikronæringsstoffer og vitaminer). Disse vil bli utført på SYNLAB MVZ Leinfelden GmbH. Alikvoter av materialene som samles inn vil bli lagret -20 grader for kontrollmålinger og hjelpetester, maksimalt i ett år etter at siste pasient ble registrert i studien.

4. Begrunnelse:

   De siste ukene har det vært mye diskusjon om raske antigentester for SARS-CoV-2. Den siste generasjonen av disse testene, tilgjengelig fra flere forskjellige leverandører, forventes å gi gode resultater hos pasienter med høy viral belastning. Dette er vanligvis tilfellet omtrent 3-10 dager etter infeksjon med viruset, når personen er smittsom, og kan være asymptomatisk eller i de første dagene med symptomer.

   Man håper derfor at raske antigentester kan støtte diagnosen covid-19 hos personer som har de første symptomene. I USA har enkelte tester fått autorisasjon for diagnostisk testing hos symptomatiske individer, innen 5-7 dager fra symptomdebut (3).

5. Risikoer og fordeler:

   Tre nasofaryngeale vattpinner og en blodprøve vil bli tatt fra hver av deltakerne. Antigentester, RT-PCR og serologiske og tilhørende laboratorietester utføres i denne studien.

   Risikoer fra nasofaryngeale vattpinner: Den største risikoen er ubehag. Sjelden – 1 av tusen – blir personen som mottar vattpinnen, svimmel av å være supersensitiv eller får en mild neseblødning.

   Risikoer ved blodprøvetaking: Risikoen for venepunktur inkluderer å være den vanligste reaksjonen. Signifikante komplikasjoner (definert som cellulitt, flebitt, diaforese, hypotensjon, nær synkope, synkope) er observert ved mindre blåmerker på stedet hvor blodet tas og hematom (ca. 12 %), med mindre blåmerker ca. 3,5 % av pasientene. Den hyppigste enkelt signifikante komplikasjonen er hypotensjon med en frekvens på ca. 2,6 %. Synkope sees hos mindre enn 1 % av pasientene. Andre alvorlige lokale reaksjoner som cellulitt eller flebitt er svært sjeldne (Galena HJ, J. Fam. Prak. 1992 mai;34(5):582-4). Blodprøvetaking utføres derfor på hvert av studiestedene under overvåking av en autorisert lege.

   Fordeler for folkehelsen: Point of care antigentesting er en integrert komponent av den gjeldende nasjonale teststrategien som tjener til å forhindre spredning av COVID 19 https://www.bundesgesundheitsministerium.de/fileadmin/Dateien/3_Downloads/C/C oronavirus/Nationale_Teststrategie_kurz_041220.pdf Det er imidlertid betydelig usikkerhet med hensyn til påliteligheten av antigentesting sammenlignet med gullstandarden for testing, rt-PCR. Så langt forfatterne vet, er en prospektiv, tilstrekkelig omfattende og utfordrende evaluering av antigentesting under praksisforhold ikke fullført så langt. Den nåværende studien er ment å lukke dette gapet. Resultatene er påtrengende og vil ha umiddelbar innvirkning på gjeldende anbefalinger for bruk av antigentesting. Spesielt vil den demonstrere svakheter og styrker ved antigentesting og vil tillate å oppveie potensielle tekniske begrensninger ved antigentesting sammenlignet med rt-PCR mot fordelen med kortsiktig tilgjengelighet av testresultater.

   Videre, den grundige registreringen av den kliniske helsestatusen og den grunnleggende laboratorieanalysen utført i denne studien, vil den kunne få ytterligere innsikt i kliniske prediktorer for mottakelighet for COVID 19.

   Fordeler for den enkelte. Deltakerne vil dra nytte av det på to måter. Annet enn med rt-PCR, vil de få resultatene av antigentestingen på en gang og på stedet. I tillegg, ved å tilby to antigentester samtidig, vil resultatene av behandlingspunkttestingen være enda mer pålitelig enn resultatet av en enkelt test. Videre tilbys deltakerne en gratis grunnleggende laboratoriehelsesjekk inkludert følgende handlingsdyktige helsemarkører: grunnleggende blodcelletall, C-reaktivt protein, HbA1c, kolesterol, triglyserider, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, gamma-glutamyl-transferase, kreatinin sammen med formel-avledet kreatinin, vitamin D.

   Etterforskerne konkluderer med at fordelene med denne studien for helsevesenet som står overfor den livstruende og for de enkelte studiedeltakerne klart oppveier de mindre og håndterbare risikoene.

6. Befolkning:

Etterforskerne vil inkludere omtrent 2000 påfølgende mannlige og kvinnelige pasienter i alderen 18 år eller eldre som deltar på Corona Test Center Stuttgart Cannstadter Wasen, hvor RT-PCR-testing for SARS-CoV-2 er medisinsk indisert eller forespurt.

6.1 Inkluderingskriterier:

Emner som er kvalifisert for inkludering i denne studien må oppfylle følgende kriterier:

1. Signert informert samtykke må innhentes før studiedeltakelse. Pasienten må være i stand til å forstå arten, betydningen og implikasjonen av forsøket.
2. Alder 18 år eller mer

6.2 Ekskluderingskriterier:

1. Mangel på informert samtykke
2. Manglende evne til å forstå arten, betydningen og implikasjonen av rettssaken.
3. Alvorlige kliniske tilstander som krever akutt sykehusinnleggelse
4. Barn og ungdom under 18 år

7. Prosedyrer for informert samtykke Kvalifiserte forsøkspersoner kan bare inkluderes i studien etter å ha gitt IRB/IEC-godkjent informert samtykke. Informert samtykke må innhentes før noen studiespesifikke prosedyrer utføres (vedlegg 2).

8. Vurderingsplan og vurderinger:

Informert samtykkeskjema, innsamling av demografiske data og X relevant medisinsk historie SARS-CoV-2 Rapid Antigen Test (Roche), PANBIO Covid-19 Ag Rapid Test (Abbott), RT-PCR Serologisk test (blodprøve, 15,5 ml) Tilleggstesting 8.1 Demografi, medisinsk historie, prøvetaking: Demografiske pasientdata og andre karakteristiske data som skal samles inn for alle pasienter inkluderer kjønn, alder, vekt, høyde, relevant medisinsk historie, vitale tegn og symptomer som er karakteristiske for COVID-19, inkludert nøyaktige tidsspesifikasjoner for begynnelse av symptomer.

Det vil ikke bli samlet inn informasjon om medisiner. Tre uavhengige nasofaryngeale vattpinner vil bli oppnådd etter standardprosedyrer For å unngå skjevheter på grunn av sekvensen for å ta nasofaryngeale vattpinner, vil etterforskerne tilfeldig fordele pasientene til tre prøvetakingsgrupper Gruppe 1: RT-PCR - Antigen Test Roche - Antigen Test Abbott Group 2: Antigen Test Roche - Antigen Test Abbott - RT-PCR Gruppe 3: Antigen Test Abbott - RT-PCR - Antigen Test Roche

Tildelingen av pasienter til hver av disse gruppene vil være tydelig spesifisert på journalskjemaene. Det vil være to skjemaer for hver pasient:

Skjema 1: Forespørselsark for rutineanalyse som brukes av innsamlingsstedet for pasientidentifikasjon som vil merkes med en strekkode som bærer studienummeret til en pasient. Skjema 2: Studiespesifikt skjema som inneholder en kopi av strekkoden med studienummeret, initialer av pasienten og fødselsåret.

8.2 SARS-CoV-2 Rapid Antigen Test (Roche): SARS-CoV-2 Rapid Antigen Test er en rask kromatografisk immunanalyse for kvalitativ påvisning av spesifikke antigener av SARS-CoV-2 tilstede i den menneskelige nasofarynx.

8.3 PANBIO Covid-19 Ag Rapid Test (Abbott): Panbio COVID-19 Ag Rapid Test Device er en in vitro diagnostisk hurtigtest for kvalitativ påvisning av SARS-CoV-2 antigen (Ag) i humane nasofaryngeale vattpinneprøver.

8.4 RT-PCR: RT-PCR evaluerer tilstedeværelsen eller fraværet av SARS-CoV-2-genomet i prøver fra nasofaryngeale og orofaryngeale vattpinner og vil bli utført i henhold til protokollene etablert ved SYNLAB MVZ Leinfelden GmbH.

8.5 Serologisk og hjelpetesting: Blodprøver (10 ml heparinplasma og 5,5 ml EDTA-plasma) vil bli samlet for å påvise tilstedeværelsen av antistoffer (spesifikk immunrespons) mot SARS-CoV-2 antigene proteiner (f.eks. Roche, Abbott). Spesifikt vil alle deltakere bli tilbudt å motta resultatene for følgende analytter som en bekreftelse på deres deltakelse i studien: blodcelletall, C-reaktivt protein, HbA1c, kolesterol, triglyserider, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, gamma-glutamyl-transferase , kreatinin sammen med formelavledet kreatinin, vitamin D. Reserveprøver vil bli samlet inn for å bestemme hjelpeparametere som inflammatoriske markører og mikronæringsstoffer og vitaminer.

9. Observasjonsperiode:

NIS timeplan:

Oppstart av pasientrekruttering: 1. februar 2021 Slutt på observasjonsperiode: 31. mars 2021 Sluttrapport: 31. mai 2021

10. Dataanalyse og statistiske metoder: En database med pseudonymiserte data og resultater vil bli generert. Etterforskerne antar at hver av antigentestene har en sensitivitet og spesifisitet på 1,0 i forhold til RT-PCR som vil bli vurdert som referansetesten. En p-verdi på mindre enn 0,05 vil være nødvendig for å vurdere hver av de to hurtigtestene som tilsvarer RT-PCR.

Ved hjelp av effektberegninger for kjikvadratprøver for to frihetsgrader, kreves type I feilsannsynlighet lik 0,05, nødvendig (1-type II feilsannsynlighet) lik 0,8 og nødvendig effektstørrelse lik 0,1 (liten effektstørrelse i følelsen av (4)) etterforskerne oppnår et antall av minst N=964 observasjoner for påfølgende testing av innkommende pasienter for å oppfylle våre krav til betydning og kraft til å svare på det første forskningsspørsmålet. På grunn av det forventede antallet på rundt 10 % positive av 1000 tilfeller, er antagelsen om en kjikvadratfordeling tillatt.

Etterforskerne vil også ta opp spørsmålet om ulike pre-test sannsynligheter vil påvirke sensitiviteten til antigen-testene. Etterforskerne forventer at to hovedindikasjonsgrupper med forskjellige pre-testsannsynligheter bidrar med omtrent 90 prosent av de rt-PCR-positive prøvene: a) deltakere innlagt for rt-PCR-testing av en lege b) deltakere som søker etter rt-PCR-testing etter anbefaling av min helse omsorgsmyndigheter/kontaktpersoner. Totalt ca. 200 rt-PCR prøver vil være nødvendig for å oppdage en statistisk signifikant forskjell mellom disse to gruppene ved en type 1 feil på 0,05 og en statistisk styrke på 0,80. For å svare på dette andre spørsmålet, vil etterforskerne utvide studien til 2000 deltakere.

11. Etikk: Studieprotokollen vil bli sendt til Etikkkomiteen, det medisinske fakultet Mannheim, Universitetet i Heidelberg, og studien vil ikke starte før skriftlig tillatelse er innhentet. Studien vil bli utført i samsvar med tysk lov, EU-regelverket for kliniske forsøk og Helsinki-erklæringen om de etiske prinsippene for klinisk forskning.

11.1 Pasientinformasjon og informert samtykke: Dokumentets formål, art og omfang skal forklares skriftlig til hver pasient før han eller hun inkluderes i studien (vedlegg 1). Pasienten skal ikke inkluderes med mindre han eller hun har gitt skriftlig samtykke (vedlegg 2). Pasienter vil ha rett til å nekte å delta eller å trekke seg fra studien uansett årsak og på et hvilket som helst stadium uten å påvirke kvaliteten eller tilgjengeligheten til deres helsehjelp.

11.2 Databeskyttelse: Pasientdataene som samles inn for studien vil bli registrert i pseudonymisert form (vedlegg 4), med et pasientnummer som ikke kan tilskrives pasientens identitet. Ved publisering av studieresultatene kan personopplysningene kun brukes dersom pasientens anonymitet opprettholdes. Pasientens data er garantert alltid absolutt beskyttet.