人类疼痛体验的炎症生物特征的发现和分析验证

量化风险和评估术后疼痛表现的工具缺乏精确性，给预防和治疗带来了巨大负担，并且是全国范围内阿片类药物流行的主要原因。 提高术后疼痛护理的精确度需要定量工具，这些工具可以对广泛不同的人类疼痛体验进行个性化评估，解释强度、阈值以及疼痛的情感和感觉成分的差异。 目前没有任何可用的措施足够灵敏、准确和可靠，无法解释影响最佳实践所需的术后疼痛风险或临床表现的广泛差异。 为了解决这一未满足的需求，我们将发现（R61 阶段）并验证（R33 阶段）一种新颖、适合目的、客观的生物特征，该特征在预测风险（和表现）方面敏感、准确且可靠。选择性整容手术后的手术疼痛状态（例如 腹部整形术），这是一种经常进行的塑身手术，并且与术后疼痛有关。

证据表明，开发源自 IL-1 家族细胞因子活性的人类疼痛体验的生物特征在生物学上是合理的。 在动物模型中，促痛性和抗痛性 IL-1 家族细胞因子之间的失衡很容易通过药理学和外科手术诱导，从而增强疼痛行为、中枢内源性阿片类药物释放和对阿片类镇痛药的耐受性，所有这些都是导致慢性化的因素。 用可溶性 IL-1ra 对促伤害性 IL-1 细胞因子进行药理学阻断可逆转促伤害性作用。 有证据表明人类中存在类似的关系。 术中从伤口部位血液中采集的 IL-1b 浓度显示可预测手术并发症和术后疼痛。 然而，IL-1b（就其自身而言）尚未证明足够准确、灵敏或可靠，无法解释人类术后疼痛状态的风险和临床表现的广泛个体差异。 在来自单独回归分析的初步数据中，IL-1b 和 IL-1ra 均未显着预测疼痛（强度或阈值）。 然而，结合 IL-1b 和 IL-1ra 的回归模型表明，这两个因素之间的不平衡（促伤害性 IL-1 偏倚）协同增强了疼痛预测（强度和阈值）和标准化疼痛挑战期间潜在的内源性阿片类药物释放，核算20% 的疼痛差异。 IL-1b（促伤害感受）是阳性预测因子，IL-1ra（抗伤害感受）是疼痛的负预测因子。 模型中包括额外的方差因素（性别、μ-阿片受体多态性、神经质）占疼痛方差的另外 5%。 疼痛变异因素会影响调节 IL-1 信号传导的其他 IL-1 细胞因子的浓度，这表明结合多种 IL-1 家族细胞因子（IL-1b、IL-1ra、IL-1a）在生物学和统计学上都是合理的, sIL-1r1, IL-1RAcP, IL-18, IL-18bp, IL-18Ra, IL-18Rb, IL-36, IL-38, IL-33, sTLR4) 转化为更广泛的 IL-1 家族生物特征在预测高度异质性的人类术后疼痛体验方面，细胞因子活性将优于简单的 IL-1 偏倚测量（仅包括 IL-1b 和 IL-1ra）。

该研究阶段的重点是发现（和分析验证）术后疼痛状态和潜在阿片类药物-细胞因子相互作用的新型风险生物特征。 选择性腹部整形术后，将在 n=70 名健康人身上测试预测实验性和术后疼痛的性能（准确度、灵敏度、动态范围）。

更具体地说，该研究的第一个目标是评估一种新的生物特征（源自广泛的促伤害性和抗伤害性 IL-1 家族细胞因子活性）是否会预测所经历的疼痛以及潜在的内源性阿片类神经递质的释放在实验性伤害性疼痛挑战期间，将在健康受试者中通过 [11C]-卡芬太尼 PET 神经成像同时量化大脑中的 μ-阿片受体活性。 另一个目标是评估减少 IL-1b 激活的抗炎药（阿那白滞素）是否会扰乱促伤害性和抗伤害性 IL-1 细胞因子之间的平衡，并减少疼痛（和释放的内源性阿片类药物）实验性的伤害性疼痛挑战。 最终目标是评估生物印记的性能特征（灵敏度、准确性、动态范围），以预测术后疼痛。