Upptäckt och analytisk validering av inflammatoriska biosignaturer av mänsklig smärta

Brist på precision i verktyg som kvantifierar risker och bedömer presentationen av postoperativ smärta utgör en betydande börda för förebyggande och behandling och är en stor bidragande orsak till den rikstäckande opioidepidemin. Förbättrad precision i postoperativ smärtvård kräver kvantitativa verktyg som individualiserar bedömningen av vitt skilda mänskliga smärtupplevelser, vilket tar hänsyn till variationer i intensitet, tröskel och i både affektiva och sensoriska komponenter av smärta. Inget för närvarande tillgängligt mått är tillräckligt känsligt, korrekt och tillförlitligt för att ta hänsyn till den stora variationen i risk eller klinisk presentation av postoperativ smärta som krävs för att påverka bästa praxis. För att möta detta otillfredsställda behov kommer vi att upptäcka (R61-fas) och validera (R33-fas) en ny, ändamålsenlig, objektiv biosignatur som är känslig, korrekt och tillförlitlig för att förutsäga risker (och presentation) av post- operativa smärttillstånd efter en elektiv kosmetisk kirurgi (t. bukplastik), en kroppskonturoperation som ofta utförs och förknippas med postoperativ smärta.

Bevis tyder på att det är biologiskt rimligt att utveckla en biosignatur av den mänskliga smärtupplevelsen som härrör från IL-1-familjens cytokinaktivitet. I djurmodeller induceras obalans mellan pro- och anti-nociceptiva IL-1-familjens cytokiner lätt farmakologiskt och kirurgiskt, vilket förbättrar smärtbeteende, central endogen frisättning av opioid och tolerans mot opioidanalgetika, alla faktorer som bidrar till kroniskhet. Farmakologisk blockad av pronociceptiva IL-1-cytokiner med löslig IL-1ra vänder de pronociceptiva effekterna. Bevis tyder på att liknande relationer finns hos människor. Koncentrationen av IL-1b som provades intraoperativt från blod på sårstället förutsäger kirurgiska komplikationer och postoperativ smärta. Emellertid har IL-1b (ensamt) inte visat sig vara tillräckligt exakt, känslig eller tillförlitlig för att ta hänsyn till den breda interindividuella variansen i risk och klinisk presentation av mänskliga postoperativa smärttillstånd. I preliminära data från separata regressionsanalyser förutspådde varken IL-1b eller IL-1ra signifikant smärta (intensitet eller tröskel). Regressionsmodeller som inkorporerade både IL-1b och IL-1ra visade dock att obalans mellan dessa 2 faktorer (pro-nociceptiv IL-1bias) synergistiskt förbättrade förutsägelsen av smärta (intensitet och tröskel) och underliggande endogen frisättning av opioid under en standardiserad smärtutmaning. för 20 % av smärtvariansen. IL-1b (pro-nociceptiv) var en positiv prediktor och IL-1ra (anti-nociceptiv) en negativ prediktor för smärta. Inklusive ytterligare variansfaktorer (kön, mu-opioidreceptorpolymorfism, neuroticism) i modellen stod för ytterligare 5 % av smärtvariansen. Smärtvariansfaktorer kan påverka koncentrationen av ytterligare IL-1-cytokiner som reglerar IL-1-signalering, vilket tyder på att det är både biologiskt och statistiskt rimligt att inkorporera ett brett spektrum av IL-1-familjens cytokiner (IL-1b, IL-1ra, IL-1a) sIL-1r1, IL-1RAcP, IL-18, IL-18bp, IL-18Ra, IL-18Rb, IL-36, IL-38, IL-33, sTLR4) till en bredare biosignatur av IL-1-familjen cytokinaktivitet kommer att fungera bättre än enkla mätningar av IL-1-bias (som endast inkluderar IL-1b och IL-1ra) för att förutsäga den mycket heterogena mänskliga postoperativa smärtupplevelsen.

Denna studiefas fokuserar på upptäckt (och analytisk validering) av en ny, biosignatur av risk för postoperativa smärttillstånd och underliggande opioid-cytokininteraktioner. Prestanda (noggrannhet, känslighet, dynamiskt omfång) för att förutsäga experimentell och postoperativ smärta kommer att testas hos n=70 friska människor efter elektiv bukplastik.

Mer specifikt är det första syftet med studien att utvärdera om en ny biosignatur (härledd från ett brett spektrum av pro- och anti-nociceptiva IL-1-familjens cytokinaktivitet) kommer att förutsäga upplevd smärta och även frisättning av underliggande endogena opioida neurotransmittorer under en experimentell nociceptiv smärtutmaning, som kommer att utföras samtidigt som mu-opioidreceptoraktiviteten i hjärnan kvantifieras via [11C]-carfentanil PET neuroimaging hos friska försökspersoner. Ett annat mål är att utvärdera om ett antiinflammatoriskt läkemedel som minskar aktiveringen av IL-1b (anakinra) kommer att rubba balansen mellan pro- och anti-nociceptiva IL-1-cytokiner och ge en minskning av upplevd smärta (och frisättning av endogena opioider) under den experimentella, nociceptiva smärtutmaningen. Ett sista mål är att utvärdera prestandaegenskaper (känslighet, noggrannhet, dynamiskt omfång) för biosignaturen i syfte att förutsäga postoperativ smärta.