Az emberi fájdalom tapasztalatának gyulladásos bioaláírásainak felfedezése és analitikai validálása

A kockázatok számszerűsítésére és a posztoperatív fájdalom megjelenésének értékelésére szolgáló eszközök pontosságának hiánya jelentős terhet jelent a megelőzés és a kezelés szempontjából, és jelentős mértékben hozzájárul az országos opioidjárványhoz. A posztoperatív fájdalomkezelés fokozott precizitása olyan kvantitatív eszközöket igényel, amelyek egyénre szabják a széles körben változatos emberi fájdalomélmények értékelését, figyelembe véve az intenzitás, a küszöb, valamint a fájdalom affektív és szenzoros összetevőinek eltéréseit. Egyetlen jelenleg rendelkezésre álló mérés sem elég érzékeny, pontos és megbízható ahhoz, hogy figyelembe vegye a posztoperatív fájdalom kockázatának vagy klinikai megjelenésének nagy eltéréseit, amely a legjobb gyakorlatok befolyásolásához szükséges. Ennek a kielégítetlen szükségletnek a kielégítése érdekében felfedezünk (R61 fázis) és validálunk (R33 fázis) egy új, a célnak megfelelő, objektív bio-aláírást, amely érzékeny, pontos és megbízható az utókezelés kockázatának (és megjelenésének) előrejelzésében. műtéti fájdalom állapotok egy tervezett kozmetikai műtét után (pl. abdominoplasztika), gyakran elvégzett, posztoperatív fájdalommal járó testkontúrozó műtét.

A bizonyítékok azt sugallják, hogy biológiailag valószínű az emberi fájdalomélmény bioaláírásának kifejlesztése, amely az IL-1 család citokinaktivitásából ered. Állatmodellekben a pro- és anti-nociceptív IL-1 család citokinek közötti egyensúlyhiány könnyen előidézhető farmakológiai és sebészeti úton, fokozva a fájdalomviselkedést, a központi endogén opioid felszabadulását és az opioid fájdalomcsillapítókkal szembeni toleranciát, amelyek mind hozzájárulnak a krónikussá váláshoz. A pro-nociceptív IL-1 citokinek oldható IL-1ra-val történő farmakológiai blokkolása megfordítja a pro-nociceptív hatásokat. A bizonyítékok arra utalnak, hogy az emberekben is léteznek hasonló kapcsolatok. A sebhelyi vérből intraoperatívan vett IL-1b koncentrációja előrevetíti a műtéti szövődményeket és a műtét utáni fájdalmat. Az IL-1b (önmagában) azonban nem bizonyult kellően pontosnak, érzékenynek vagy megbízhatónak ahhoz, hogy megmagyarázza az emberi posztoperatív fájdalomállapotok kockázatának és klinikai megjelenésének széles egyének közötti eltérését. Különálló regressziós elemzésekből származó előzetes adatok szerint sem az IL-1b, sem az IL-1ra nem jelezte előre szignifikánsan a fájdalmat (intenzitást vagy küszöbértéket). Az IL-1b-t és az IL-1ra-t egyaránt magában foglaló regressziós modellek azonban azt mutatták, hogy a két tényező közötti egyensúlyhiány (pro-nociceptív IL-1-bias) szinergikusan javította a fájdalom (intenzitás és küszöb) és a mögöttes endogén opioid felszabadulás előrejelzését standardizált fájdalomkihívás során. a fájdalom varianciájának 20%-ára. Az IL-1b (pro-nociceptív) pozitív, az IL-1ra (anti-nociceptív) pedig negatív prediktora volt a fájdalomnak. További varianciafaktorok (nem, mu-opioid receptor polimorfizmus, neuroticizmus) bevonása a modellbe a fájdalom varianciájának további 5%-át tette ki. A fájdalomvariancia faktorok befolyásolhatják az IL-1 jelátvitelt szabályozó további IL-1 citokinek koncentrációját, ami arra utal, hogy biológiailag és statisztikailag is valószínű, hogy az IL-1 család citokinek széles skáláját (IL-1b, IL-1ra, IL-1a) tartalmazza. , sIL-1r1, IL-1RAcP, IL-18, IL-18bp, IL-18Ra, IL-18Rb, IL-36, IL-38, IL-33, sTLR4) az IL-1 család tágabb biológiai aláírásává A citokinaktivitás jobb teljesítményt nyújt az IL-1 torzítás egyszerű méréseinél (amelyek csak az IL-1b-t és az IL-1ra-t tartalmazzák) a rendkívül heterogén humán posztoperatív fájdalom előrejelzésében.

Ez a vizsgálati szakasz a posztoperatív fájdalomállapotok és a mögöttes opioid-citokin kölcsönhatások kockázatának új, biológiailag aláírt kockázatának felfedezésére (és analitikai validálására) összpontosít. A kísérleti és posztoperatív fájdalom előrejelzésében a teljesítményt (pontosság, érzékenység, dinamikatartomány) n=70 egészséges emberen tesztelik elektív hasplasztika után.

Pontosabban, a tanulmány első célja annak értékelése, hogy egy új bio-aláírás (amely az IL-1 család citokin-aktivitásának széles skálájából származik) megjósolja-e a tapasztalt fájdalmat, valamint a mögöttes endogén opioid neurotranszmitterek felszabadulását. kísérleti nociceptív fájdalom-kihívás során, amelyet úgy hajtanak végre, hogy egyidejűleg számszerűsítik a mu-opioid receptor aktivitást az agyban [11C]-karfentanil PET neuroimaging segítségével egészséges alanyokban. Egy másik cél annak értékelése, hogy egy gyulladáscsökkentő gyógyszer, amely csökkenti az IL-1b aktiválódását (anakinra), megzavarja-e az egyensúlyt a pro- és anti-nociceptív IL-1 citokinek között, és csökkenti-e a fájdalmat (és az endogén opioidokat) a kísérleti, nociceptív fájdalom kihívás. A végső cél a biosignature teljesítményjellemzőinek (érzékenység, pontosság, dinamikatartomány) értékelése a műtét utáni fájdalom előrejelzése céljából.