Открытие и аналитическая проверка воспалительных биосигнатур боли человека

Отсутствие точности в инструментах, позволяющих количественно оценить риск и оценить проявления послеоперационной боли, создает значительные трудности для профилактики и лечения и является одним из основных факторов общенациональной опиоидной эпидемии. Для повышения точности лечения послеоперационной боли требуются количественные инструменты, которые индивидуализируют оценку самых разных болевых ощущений человека, учитывая различия в интенсивности, пороге, а также в аффективных и сенсорных компонентах боли. Ни одна доступная в настоящее время мера не является достаточно чувствительной, точной и надежной, чтобы учесть большие различия в риске или клинической картине послеоперационной боли, что необходимо для воздействия на лучшие практики. Чтобы удовлетворить эту неудовлетворенную потребность, мы обнаружим (фаза R61) и подтвердим (фаза R33) новую, подходящую для цели, объективную биосигнатуру, которая является чувствительной, точной и надежной в прогнозировании риска (и проявления) пост- оперативные болевые состояния после плановой косметической операции (например, абдоминопластика), операция по коррекции фигуры, часто выполняемая и связанная с послеоперационной болью.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что с биологической точки зрения возможно развитие биосигнатуры боли у человека, которая возникает из-за активности цитокинов семейства IL-1. В моделях на животных дисбаланс между про- и антиноцицептивными цитокинами семейства IL-1 легко индуцируется фармакологически и хирургически, усиливая болевые реакции, центральное эндогенное высвобождение опиоидов и толерантность к опиоидным анальгетикам — все факторы, способствующие хронизации заболевания. Фармакологическая блокада проноцицептивных цитокинов ИЛ-1 растворимым ИЛ-1ра обращает проноцицептивные эффекты. Данные свидетельствуют о том, что подобные отношения существуют и у людей. Концентрация IL-1b в крови, взятой во время операции из раны, позволяет прогнозировать хирургические осложнения и послеоперационную боль. Однако IL-1b (сам по себе) не оказался достаточно точным, чувствительным или надежным, чтобы объяснить широкие межиндивидуальные различия в риске и клинической картине послеоперационных болевых состояний человека. В предварительных данных отдельных регрессионных анализов ни IL-1b, ни IL-1ra не предсказывали значительно боли (интенсивности или порога). Однако регрессионные модели, включающие как IL-1b, так и IL-1ra, показали, что дисбаланс между этими двумя факторами (проноцицептивное смещение IL-1) синергетически увеличивает прогнозирование боли (интенсивность и порог) и лежащее в основе высвобождение эндогенных опиоидов во время стандартизированной болевой провокации, учитывая на 20% дисперсии боли. IL-1b (проноцицептивный) был положительным предиктором боли, а IL-1ra (антиноцицептивный) отрицательным предиктором боли. Включение дополнительных факторов дисперсии (пол, полиморфизм мю-опиоидных рецепторов, невротизм) в модель объясняло еще 5% дисперсии боли. Факторы вариабельности боли могут влиять на концентрацию дополнительных цитокинов ИЛ-1, которые регулируют передачу сигналов ИЛ-1, что позволяет предположить, что как биологически, так и статистически правдоподобно включение широкого спектра цитокинов семейства ИЛ-1 (ИЛ-1b, ИЛ-1ра, ИЛ-1а). , sIL-1r1, IL-1RAcP, IL-18, IL-18bp, IL-18Ra, IL-18Rb, IL-36, IL-38, IL-33, sTLR4) в более широкую биосигнатуру семейства IL-1 активность цитокинов будет лучше, чем простые измерения IL-1bias (которые включают только IL-1b и IL-1ra) в прогнозировании очень гетерогенных послеоперационных болевых ощущений человека.

На этом этапе исследования основное внимание уделяется открытию (и аналитической проверке) новой биосигнатуры риска послеоперационных болевых состояний и лежащих в основе взаимодействий опиоидов и цитокинов. Эффективность (точность, чувствительность, динамический диапазон) прогнозирования экспериментальной и послеоперационной боли будет проверена на n = 70 здоровых людях после плановой абдоминопластики.

В частности, первая цель исследования состоит в том, чтобы оценить, будет ли новая биосигнатура (полученная из широкого спектра про- и антиноцицептивной активности цитокинов семейства IL-1) предсказывать испытываемую боль, а также высвобождение основных эндогенных опиоидных нейротрансмиттеров. во время экспериментальной пробы с ноцицептивной болью, которая будет проводиться при одновременном количественном определении активности мю-опиоидных рецепторов в головном мозге с помощью нейровизуализации [11C]-карфентанила ПЭТ у здоровых субъектов. Другая цель состоит в том, чтобы оценить, будет ли противовоспалительный препарат, снижающий активацию IL-1b (анакинра), нарушать баланс между про- и антиноцицептивными цитокинами IL-1 и влиять на уменьшение боли (и эндогенных опиоидов, высвобождаемых) во время лечения. экспериментальный вызов ноцицептивной боли. Конечная цель состоит в том, чтобы оценить рабочие характеристики (чувствительность, точность, динамический диапазон) биосигнатуры с целью прогнозирования послеоперационной боли.