Ontdekking en analytische validatie van inflammatoire biosignaturen van de menselijke pijnervaring

Gebrek aan precisie in tools die het risico kwantificeren en de presentatie van postoperatieve pijn beoordelen, vormt een aanzienlijke last voor preventie en behandeling en levert een belangrijke bijdrage aan de landelijke opioïde-epidemie. Verbeterde precisie in postoperatieve pijnzorg vereist kwantitatieve hulpmiddelen die de beoordeling van zeer uiteenlopende menselijke pijnervaringen individualiseren, rekening houdend met variatie in intensiteit, drempel en in zowel affectieve als sensorische componenten van pijn. Geen enkele momenteel beschikbare maatstaf is voldoende gevoelig, nauwkeurig en betrouwbaar om rekening te houden met de grote variatie in risico of klinische presentatie van postoperatieve pijn die nodig is om best practices te beïnvloeden. Om aan deze onvervulde behoefte te voldoen, zullen we een nieuwe, geschikte, objectieve biosignatuur ontdekken (R61-fase) en valideren (R33-fase) die gevoelig, nauwkeurig en betrouwbaar is in het voorspellen van risico's (en presentatie) van post- operatieve pijntoestanden na een electieve cosmetische ingreep (bijv. buikwandcorrectie), een vaak uitgevoerde bodycontouring-operatie die gepaard gaat met postoperatieve pijn.

Er zijn aanwijzingen dat het biologisch aannemelijk is om een ​​bio-signatuur te ontwikkelen van de menselijke pijnervaring die voortkomt uit de cytokine-activiteit van de IL-1-familie. In diermodellen wordt de onbalans tussen pro- en anti-nociceptieve cytokines van de IL-1-familie gemakkelijk farmacologisch en chirurgisch geïnduceerd, waardoor het pijngedrag, de centrale endogene afgifte van opioïden en de tolerantie voor opioïde analgetica worden verbeterd, allemaal factoren die bijdragen aan chroniciteit. Farmacologische blokkade van pro-nociceptieve IL-1-cytokines met oplosbaar IL-1ra keert de pro-nociceptieve effecten om. Er zijn aanwijzingen dat soortgelijke relaties bij mensen bestaan. Concentratie van IL-1b, intraoperatief bemonsterd uit bloed op de wondplaats, voorspelt chirurgische complicaties en postoperatieve pijn. IL-1b (op zichzelf) is echter niet voldoende nauwkeurig, gevoelig of betrouwbaar gebleken om de brede interindividuele variantie in risico en klinische presentatie van menselijke postoperatieve pijntoestanden te verklaren. In voorlopige gegevens van afzonderlijke regressieanalyses voorspelden noch IL-1b noch IL-1ra pijn significant (intensiteit of drempel). Regressiemodellen die zowel IL-1b als IL-1ra bevatten, toonden echter aan dat onbalans tussen deze 2 factoren (pro-nociceptieve IL-1bias) synergetisch verbeterde voorspelling van pijn (intensiteit en drempel) en onderliggende endogene opioïde-afgifte tijdens een gestandaardiseerde pijnuitdaging. voor 20% van de pijnvariantie. IL-1b (pro-nociceptief) was een positieve voorspeller en IL-1ra (anti-nociceptief) een negatieve voorspeller van pijn. Het opnemen van aanvullende variantiefactoren (geslacht, mu-opioïdereceptorpolymorfisme, neuroticisme) in het model was goed voor nog eens 5% van de pijnvariantie. Pijnvariantiefactoren kunnen de concentratie van extra IL-1-cytokines beïnvloeden die IL-1-signalering reguleren, wat suggereert dat het zowel biologisch als statistisch aannemelijk is dat het opnemen van een breed scala aan IL-1-familiecytokines (IL-1b, IL-1ra, IL-1a , sIL-1r1, IL-1RAcP, IL-18, IL-18bp, IL-18Ra, IL-18Rb, IL-36, IL-38, IL-33, sTLR4) in een bredere biosignatuur van de IL-1-familie cytokine-activiteit zal superieur zijn aan eenvoudige metingen van IL-1bias (die alleen IL-1b en IL-1ra omvatten) bij het voorspellen van de zeer heterogene menselijke postoperatieve pijnervaring.

Deze studiefase richt zich op de ontdekking (en analytische validatie) van een nieuwe, biosignatuur van risico's voor postoperatieve pijntoestanden en onderliggende opioïde-cytokine-interacties. Prestaties (nauwkeurigheid, gevoeligheid, dynamisch bereik) bij het voorspellen van experimentele en postoperatieve pijn zullen worden getest bij n=70 gezonde mensen na een electieve buikwandcorrectie.

Meer specifiek is het eerste doel van de studie om te evalueren of een nieuwe biosignatuur (afgeleid van een breed scala aan pro- en anti-nociceptieve cytokine-activiteit van de IL-1-familie) ervaren pijn zal voorspellen en ook de afgifte van onderliggende endogene opioïde neurotransmitters. tijdens een experimentele nociceptieve pijnuitdaging, die zal worden uitgevoerd terwijl tegelijkertijd de mu-opioïde receptoractiviteit in de hersenen wordt gekwantificeerd via [11C]-carfentanil PET-neuroimaging bij gezonde proefpersonen. Een ander doel is om te evalueren of een ontstekingsremmend geneesmiddel dat de activering van IL-1b (anakinra) vermindert, de balans tussen pro- en anti-nociceptieve IL-1-cytokines zal verstoren en een vermindering van ervaren pijn (en endogene opioïden die vrijkomen) tijdens de experimentele, nociceptieve pijnuitdaging. Een laatste doelstelling is het evalueren van prestatiekenmerken (gevoeligheid, nauwkeurigheid, dynamisch bereik) van de biosignatuur met als doel postoperatieve pijn te voorspellen.