Odkrycie i analityczna walidacja zapalnych biosygnatur ludzkiego doświadczenia bólu

Brak precyzji w narzędziach do ilościowego określania ryzyka i oceny bólu pooperacyjnego stanowi znaczne obciążenie dla profilaktyki i leczenia oraz jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do ogólnokrajowej epidemii opioidów. Zwiększona precyzja w opiece nad bólem pooperacyjnym wymaga narzędzi ilościowych, które zindywidualizują ocenę bardzo zróżnicowanych doświadczeń bólowych u ludzi, uwzględniając różnice w natężeniu, progu oraz zarówno afektywnych, jak i czuciowych komponentach bólu. Żadna obecnie dostępna miara nie jest wystarczająco czuła, dokładna i wiarygodna, aby uwzględnić duże zróżnicowanie ryzyka lub obrazu klinicznego bólu pooperacyjnego, które są wymagane, aby wpłynąć na najlepsze praktyki. Aby odpowiedzieć na tę niezaspokojoną potrzebę, odkryjemy (faza R61) i zwalidujemy (faza R33) nowy, odpowiedni do celu, obiektywny biosygnał, który jest czuły, dokładny i niezawodny w przewidywaniu ryzyka (i prezentacji) post- operacyjne stany bólowe po planowym zabiegu kosmetycznym (np. abdominoplastyka), zabieg modelujący sylwetkę, często wykonywany i związany z bólem pooperacyjnym.

Dowody sugerują, że biologicznie prawdopodobne jest opracowanie biosygnatury ludzkiego bólu, która wywodzi się z aktywności cytokin z rodziny IL-1. W modelach zwierzęcych brak równowagi między pro- i antynocyceptywnymi cytokinami z rodziny IL-1 jest łatwo indukowany farmakologicznie i chirurgicznie, wzmacniając zachowanie bólowe, ośrodkowe uwalnianie endogennych opioidów i tolerancję na opioidowe środki przeciwbólowe, wszystkie czynniki, które przyczyniają się do przewlekłości. Farmakologiczna blokada pronocyceptywnych cytokin IL-1 rozpuszczalną IL-1ra odwraca działanie pronocyceptywne. Dowody sugerują, że podobne relacje istnieją u ludzi. Stężenie IL-1b pobrane śródoperacyjnie z krwi w miejscu rany przewiduje powikłania chirurgiczne i ból pooperacyjny. Jednak IL-1b (sama w sobie) nie okazała się wystarczająco dokładna, czuła ani wiarygodna, aby uwzględnić szeroką międzyosobniczą wariancję ryzyka i obrazu klinicznego pooperacyjnych stanów bólowych u ludzi. We wstępnych danych z oddzielnych analiz regresji ani IL-1b, ani IL-1ra nie przewidywały istotnie bólu (natężenia lub progu). Jednak modele regresji obejmujące zarówno IL-1b, jak i IL-1ra wykazały, że brak równowagi między tymi 2 czynnikami (odchylenie pronocyceptywne IL-1) synergistycznie wzmocniło przewidywanie bólu (intensywność i próg) oraz leżące u jego podstaw uwalnianie endogennego opioidu podczas standardowego prowokacji bólowej, uwzględniając dla 20% wariancji bólu. IL-1b (pronocyceptywna) była pozytywnym predyktorem, a IL-1ra (antynocyceptywna) negatywnym predyktorem bólu. Uwzględnienie w modelu dodatkowych czynników wariancyjnych (płeć, polimorfizm receptora mu-opioidowego, neurotyczność) odpowiadało za kolejne 5% wariancji bólu. Czynniki wariancji bólu mogą wpływać na stężenie dodatkowych cytokin IL-1, które regulują sygnalizację IL-1, co sugeruje, że jest zarówno biologicznie, jak i statystycznie prawdopodobne, że włączenie szerokiej gamy cytokin z rodziny IL-1 (IL-1b, IL-1ra, IL-1a , sIL-1r1, IL-1RAcP, IL-18, IL-18bp, IL-18Ra, IL-18Rb, IL-36, IL-38, IL-33, sTLR4) w szerszą biosygnaturę rodziny IL-1 aktywność cytokin będzie skuteczniejsza niż proste pomiary odchylenia IL-1 (które obejmują tylko IL-1b i IL-1ra) w przewidywaniu wysoce heterogenicznego odczuwania bólu pooperacyjnego u ludzi.

Ta faza badań koncentruje się na odkryciu (i walidacji analitycznej) nowej biosygnatury ryzyka dla pooperacyjnych stanów bólowych i podstawowych interakcji opioid-cytokina. Wydajność (dokładność, czułość, zakres dynamiki) w przewidywaniu doświadczalnego i pooperacyjnego bólu zostanie przetestowana u n=70 zdrowych ludzi po planowej plastyce brzucha.

Mówiąc dokładniej, pierwszym celem badania jest ocena, czy nowa biosygnatura (pochodząca z szerokiego zakresu pro- i antynocyceptywnej aktywności cytokin z rodziny IL-1) będzie przewidywać doświadczany ból, a także uwalnianie leżących u jego podstaw endogennych neuroprzekaźników opioidowych podczas eksperymentalnej prowokacji bólem nocyceptywnym, która zostanie przeprowadzona podczas jednoczesnej ilościowej oceny aktywności receptora mu-opioidowego w mózgu za pomocą neuroobrazowania PET [11C]-karfentanylu u zdrowych osób. Kolejnym celem jest ocena, czy lek przeciwzapalny zmniejszający aktywację IL-1b (anakinra) zaburzy równowagę między pro- i antynocyceptywnymi cytokinami IL-1 i wpłynie na zmniejszenie odczuwanego bólu (i uwalniania endogennych opioidów) podczas eksperymentalne wyzwanie bólu nocyceptywnego. Ostatecznym celem jest ocena charakterystyki działania (czułości, dokładności, zakresu dynamicznego) biosygnatury w celu przewidywania bólu pooperacyjnego.