Descoberta e validação analítica de bioassinaturas inflamatórias da experiência de dor humana

A falta de precisão nas ferramentas que quantificam o risco e avaliam a apresentação da dor pós-operatória representa um fardo substancial para a prevenção e o tratamento e é um dos principais contribuintes para a epidemia nacional de opioides. A precisão aprimorada no tratamento da dor pós-operatória requer ferramentas quantitativas que individualizem a avaliação de experiências de dor humana amplamente variáveis, respondendo pela variação na intensidade, limiar e nos componentes afetivos e sensoriais da dor. Nenhuma medida atualmente disponível é suficientemente sensível, precisa e confiável para explicar a ampla variação no risco ou na apresentação clínica da dor pós-operatória necessária para impactar as melhores práticas. Para atender a essa necessidade não atendida, descobriremos (fase R61) e validaremos (fase R33) uma nova bioassinatura objetiva e adequada à finalidade que seja sensível, precisa e confiável na previsão de risco (e apresentação) de pós- estados de dor operatória após uma cirurgia estética eletiva (por exemplo, abdominoplastia), cirurgia de contorno corporal frequentemente realizada e associada à dor pós-operatória.

Evidências sugerem que é biologicamente plausível desenvolver uma bioassinatura da experiência de dor humana que deriva da atividade de citocinas da família IL-1. Em modelos animais, o desequilíbrio entre as citocinas pró e antinociceptivas da família IL-1 é facilmente induzido farmacológica e cirurgicamente, aumentando o comportamento da dor, a liberação endógena central de opioides e a tolerância a analgésicos opioides, todos fatores que contribuem para a cronicidade. O bloqueio farmacológico das citocinas IL-1 pró-nociceptivas com IL-1ra solúvel reverte os efeitos pró-nociceptivos. Evidências sugerem que relações semelhantes existem em humanos. A concentração de IL-1b amostrada no intra-operatório do sangue do local da ferida revelou prever complicações cirúrgicas e dor pós-operatória. No entanto, a IL-1b (por si só) não se mostrou suficientemente precisa, sensível ou confiável para explicar a ampla variação interindividual no risco e na apresentação clínica dos estados de dor pós-operatória humana. Em dados preliminares de análises de regressão separadas, nem IL-1b nem IL-1ra previram significativamente a dor (intensidade ou limiar). No entanto, modelos de regressão incorporando IL-1b e IL-1ra mostraram que o desequilíbrio entre esses 2 fatores (pro-nociceptivo IL-1bias) aumentou sinergicamente a previsão de dor (intensidade e limiar) e a liberação endógena subjacente de opioides durante um desafio de dor padronizado, representando para 20% da variância da dor. IL-1b (pró-nociceptivo) foi um preditor positivo e IL-1ra (anti-nociceptivo) um preditor negativo de dor. A inclusão de fatores de variação adicionais (sexo, polimorfismo do receptor mu-opióide, neuroticismo) no modelo foi responsável por outros 5% da variação da dor. Os fatores de variação da dor podem afetar a concentração de citocinas IL-1 adicionais que regulam a sinalização de IL-1, sugerindo que é biologicamente e estatisticamente plausível que a incorporação de uma ampla gama de citocinas da família IL-1 (IL-1b, IL-1ra, IL-1a , sIL-1r1, IL-1RAcP, IL-18, IL-18bp, IL-18Ra, IL-18Rb, IL-36, IL-38, IL-33, sTLR4) em uma bioassinatura mais ampla da família IL-1 a atividade da citocina terá um desempenho superior às medidas simples de IL-1bias (que incluem apenas IL-1b e IL-1ra) na previsão da experiência humana altamente heterogênea de dor pós-operatória.

Esta fase de estudo se concentra na descoberta (e validação analítica) de uma nova bioassinatura de risco para estados de dor pós-operatória e interações subjacentes de opioide-citocina. O desempenho (precisão, sensibilidade, faixa dinâmica) na previsão da dor experimental e pós-operatória será testado em n=70 humanos saudáveis ​​após abdominoplastia eletiva.

Mais especificamente, o primeiro objetivo do estudo é avaliar se uma nova bioassinatura (derivada de uma ampla gama de atividades de citocinas da família IL-1 pró e antinociceptiva) preverá a dor sentida e também a liberação de neurotransmissores opioides endógenos subjacentes durante um desafio experimental de dor nociceptiva, que será realizado ao mesmo tempo em que se quantifica a atividade do receptor mu-opióide no cérebro por meio de neuroimagem de [11C]-carfentanil PET em indivíduos saudáveis. Outro objetivo é avaliar se um anti-inflamatório que reduz a ativação de IL-1b (anakinra) perturbará o equilíbrio entre as citocinas IL-1 pró e antinociceptivas e reduzirá a dor sentida (e os opioides endógenos liberados) durante o desafio da dor nociceptiva experimental. Um objetivo final é avaliar as características de desempenho (sensibilidade, precisão, faixa dinâmica) da bioassinatura com a finalidade de prever a dor pós-operatória.