Objev a analytická validace zánětlivých biologických signatur prožitku lidské bolesti

Nedostatek přesnosti nástrojů, které kvantifikují riziko a hodnotí projevy pooperační bolesti, představuje značnou zátěž pro prevenci a léčbu a je hlavním přispěvatelem k celonárodní epidemii opiátů. Zvýšená přesnost v pooperační péči o bolest vyžaduje kvantitativní nástroje, které individualizují hodnocení široce odlišných lidských bolestí a zohledňují rozdíly v intenzitě, prahu a v afektivních i senzorických složkách bolesti. Žádné v současné době dostupné měření není dostatečně citlivé, přesné a spolehlivé, aby zohlednilo široký rozptyl rizika nebo klinického obrazu pooperační bolesti, který je nutný k ovlivnění osvědčených postupů. K vyřešení této nenaplněné potřeby objevíme (fáze R61) a ověříme (fáze R33) nový, účelný, objektivní biologický podpis, který je citlivý, přesný a spolehlivý při předpovídání rizika (a prezentace) post- stavy operativní bolesti po elektivní kosmetické operaci (např. abdominoplastika), operace tvarování těla často prováděná a spojená s pooperační bolestí.

Důkazy naznačují, že je biologicky věrohodné vyvinout biopodpis prožitku lidské bolesti, který pochází z cytokinové aktivity rodiny IL-1. Na zvířecích modelech je nerovnováha mezi pro- a anti-nociceptivními cytokiny rodiny IL-1 snadno indukována farmakologicky a chirurgicky, což zvyšuje chování při bolesti, centrální endogenní uvolňování opioidů a toleranci k opioidním analgetikům, což jsou všechny faktory, které přispívají k chronicitě. Farmakologická blokáda pronociceptivních cytokinů IL-1 rozpustným IL-1ra ruší pronociceptivní účinky. Důkazy naznačují, že podobné vztahy existují i ​​u lidí. Odhalená koncentrace IL-1b odebraného intraoperačně z krve v místě rány předpovídá chirurgické komplikace a pooperační bolest. Avšak IL-1b (sám o sobě) se neprokázal dostatečně přesný, citlivý nebo spolehlivý, aby vysvětlil širokou interindividuální variabilitu v riziku a klinickém zobrazení lidských pooperačních bolestivých stavů. V předběžných datech ze samostatných regresních analýz ani IL-1b ani IL-1ra významně nepředpovídaly bolest (intenzitu nebo prahovou hodnotu). Regresní modely zahrnující jak IL-1b, tak IL-1ra však ukázaly, že nerovnováha mezi těmito 2 faktory (pro-nociceptivní IL-1bias) synergicky zlepšila predikci bolesti (intenzitu a práh) a základní endogenní uvolňování opioidů během standardizované výzvy bolesti. pro 20 % rozptylu bolesti. IL-1b (pro-nociceptivní) byl pozitivním prediktorem a IL-1ra (anti-nociceptivní) negativním prediktorem bolesti. Zahrnutí dalších faktorů rozptylu (pohlaví, polymorfismus mu-opioidních receptorů, neuroticismus) do modelu představovalo dalších 5 % rozptylu bolesti. Faktory rozptylu bolesti mohou ovlivnit koncentraci dalších cytokinů IL-1, které regulují signalizaci IL-1, což naznačuje, že je biologicky i statisticky pravděpodobné, že začleňování široké řady cytokinů rodiny IL-1 (IL-1b, IL-1ra, IL-1a , sIL-1r1, IL-1RAcP, IL-18, IL-18bp, IL-18Ra, IL-18Rb, IL-36, IL-38, IL-33, sTLR4) do širšího biologického podpisu rodiny IL-1 cytokinová aktivita bude fungovat lépe než jednoduchá měření IL-1bias (která zahrnují pouze IL-lb a IL-lra) při predikci vysoce heterogenní lidské pooperační bolesti.

Tato fáze studie se zaměřuje na objev (a analytické ověření) nového biologického podpisu rizika pooperačních bolestivých stavů a ​​základních interakcí opioid-cytokin. Výkonnost (přesnost, citlivost, dynamický rozsah) v predikci experimentální a pooperační bolesti bude testována u n=70 zdravých lidí po elektivní abdominoplastice.

Přesněji řečeno, prvním cílem studie je vyhodnotit, zda nový biologický podpis (odvozený ze široké škály pro- a antinociceptivní cytokinové aktivity rodiny IL-1) bude předpovídat prožívanou bolest a také uvolňování základních endogenních opioidních neurotransmiterů. během experimentální stimulace nociceptivní bolesti, která bude provedena při současné kvantifikaci aktivity mu-opioidního receptoru v mozku prostřednictvím [11C]-karfentanilového PET neurozobrazení u zdravých subjektů. Dalším cílem je vyhodnotit, zda protizánětlivé léčivo, které snižuje aktivaci IL-1b (anakinra), naruší rovnováhu mezi pro- a antinociceptivními cytokiny IL-1 a způsobí snížení pociťované bolesti (a uvolnění endogenních opioidů) během experimentální výzva nociceptivní bolesti. Konečným cílem je vyhodnotit výkonnostní charakteristiky (citlivost, přesnost, dynamický rozsah) biosignatury pro účely predikce pooperační bolesti.